[发明专利]一种紫杉醇新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种紫杉醇新晶型及其制备方法。本发明运用反溶剂重结晶的方法制备得到紫杉醇新型结晶，并采用扫描电镜、粉末X射线衍射、差示扫描量热分析和拉曼光谱等手段对紫杉醇新晶型进行全面表征。该方法具有操作简单、可控性强、成本低，易于工业化等优点。并且得到的紫杉醇新晶型是一种新的结晶状态，具有较显著提高的溶出速率和生物利用度，因此有利于紫杉醇的物化性能的改善，提高成药性能。

技术领域

本发明涉及反溶剂法制备紫杉醇新晶型生产工艺，特别涉及水溶性好，易于释放等优点的紫杉醇固体新晶型。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxel)是1971年美国化学家Wani等从短枝红豆杉(Taxusbreuifilia)树皮中分离出的。紫杉醇通过结合生长的微管来抑制细胞分裂，是一种光谱类的细胞毒抗癌药物。自1992年美国FDA首次批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌药物以来，临床发现紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌，淋巴癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤和头颈部肿瘤、胃肠道癌、小细胞性和非小细胞性肺癌的治疗都有显著疗效。然而紫杉醇的水溶性极低，使其有很低的生物利用度，从而造成给药困难。极大的限制了紫杉醇在肿瘤治疗的应用。它的结构式如下图所示。

目前紫杉醇在临床上应用的主要注射液是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore EL)与无水乙醇(1:1)的混合溶剂中制成的。然而聚氧乙烯蓖麻油易引起胃肠道反应、过敏反应、低血压、肾毒性、心脏毒性和骨髓抑制等多种毒性反应，极大地限制了紫杉醇的临床应用。2005年紫杉醇白蛋白混悬液注射液由美国FDA批准上市，商品名为Abraxane。而Abraxane在乳腺癌治疗的Ⅲ期临床实验中，表现出了较非Abraxane治疗组更高的感觉神经病变率。且Abraxane的整体价格较传统的紫杉醇注射液更为昂贵。紫杉醇脂质体(L-PTX)注射液于2003年由SFDA批准在国内上市，但紫杉醇脂质体存在包封率低，不稳定等问题。而且研究发现，由于脂质体较大的粒子半径及其脂质双分子层中大量的胆固醇可以激活体内的补体系统，从而引起补体系统介导的假变态反应CARPA。这种反应在临床上多表现为心肺功能的损伤，因此限制了紫杉醇脂质体在临床上的应用。目前临床使用的紫杉醇不同的剂型均存在不足，因此研发一种低毒安全，疗效显著的紫杉醇新剂型已刻不容缓。

晶型药物是指活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient,API)以特定晶型状态存在的固体药物。一种药物可以有多种晶型存在,同一种药物的不同晶型,在体内的溶解和吸收可能不同,也会影响其制剂的溶出和释放,进而影响临床疗效和安全性。药物多晶型现象发现于1832年，但20世纪60年代由Aguiar等发现无味氯霉素两种晶型的血药浓度差别巨大，这一晶型对于药物性质改变的现象获得了国内外药学研究人员的高度关注。20世纪70年代，我国仿制药物在临床效果上显示出巨大差异，对这现象的研究发现是由于药物原料的不同晶型。固体药物晶型不同时，其熔点、稳定性、溶解度、体内生物利用度等性质均可能存在差异。由此药物的多晶型研究在我国开始得到广泛的关注。并且，目前有关紫杉醇药物晶型方面的研究也不多见。

本发明采用反溶剂重结晶的方法，以溴化1己基3甲基咪唑([HMIm]Br)为溶剂，去离子水为反溶剂，制备得到紫杉醇新晶型，其制备方法具有操作简单、效率高、可控性强、成本低，易于工业化生产等优点，且紫杉醇新晶型较紫杉醇原药具有显著提高的溶出速率和生物利用度，结晶度低，成规整的晶体形态，因此有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。

发明内容

为了克服现有紫杉醇的水溶性和生物利用度较低等不足，本发明提供了一种紫杉醇的新晶型及其制备方法，其水溶性、溶出速率及生物利用度都有所提高。

本发明提供的紫杉醇新晶型晶体，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.068°±0.1,5.923°±0.1,9.562°±0.1,10.794°±0.1,13.491°±0.1,13.667°±0.1，15.225°±0.1,16.312°±0.1,和20.146°±0.1处有特征峰，如附图1所示