[发明专利]一种Bcl-2家族蛋白抑制剂合成中间体的制备方法

权利要求书

1.一种Bcl-2家族蛋白抑制剂合成中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体如式(1)所示，所述制备方法采用如下反应路线：

环A为选自下组的基团：

R₁为Cl；

所述制备方法包括如下步骤：

(a)以对硝基苯甲酸甲酯为原料，在氯化物的作用下与硫化钠反应，得到化合物(2)；

(b)化合物(2)与化合物(3)在碱性条件下反应得到化合物(4)；

(c)化合物(4)与化合物(5)在碱性条件下反应得到化合物(6)；

(d)化合物(6)在甲醇钠与乙二醇的作用下与氨进行酯的氨解反应得到化合物(1)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氯化物为强酸弱盐，优选自氯化铵、氯化铝中的至少一种，更优选为氯化铵。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，对硝基苯甲酸甲酯与氯化物的摩尔比为1：(3～7)，对硝基苯甲酸甲酯与硫化钠的摩尔比为1：(3～5)，反应温度为40～60℃，反应时间为1.5～3小时。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，化合物(2)与化合物(3)的质量比为1：(1～2.5)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述碱性条件为碳酸钠，反应温度为50～100℃，反应时间为20～50小时。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，化合物(4)与化合物(5)的摩尔比为1:2～1:7。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述碱性条件为碳酸钾，反应温度为40～70℃，反应时间为2～4小时。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，先用无水甲醇和钠制备甲醇钠，再向甲醇钠中通入氨气，然后加入用乙二醇溶解的化合物(6)，反应得到化合物(1)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，酯的氨解的反应温度是40～60℃，反应时间是2～6小时。