[发明专利]嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物，结构式为如I或II所示：或其中，上述结构通式I中的基团R₁代表烷基或芳基，基团R₂代表含烷基取代基。本发明还提供一种上述嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物的制备方法和应用。上述嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物具有嘧啶并1,2,4‑三氮唑的结构单元，该类化合物可以用于以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。另外，本发明提供的嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物的合成方法可行，收率高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

2004年，哈佛大学医学院Shi Yang教授首次发现组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(以下简称LSD1)，并揭示组蛋白甲基化修饰是一个可逆的动态平衡过程。作为单胺氧化酶类似物，LSD1依赖黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)特异性去除H3K4/H3K9上的单双甲基化，进而激活或抑制基因的表达与功能。结构上，LSD1由852个氨基酸组成，可分为由172个氨基酸组成的N端可变区域、C端氨基氧化区(LSD1活性位点，由FAD结合结构域和底物结合结构域组成)和两个-螺旋结构组成的Tower结构，其中Tower结构可影响与其他蛋白如COREST的相互作用，进而影响LSD1的活性。2005年，《Cell》期刊发表题为《Taking LSD1to a New High》的评论性文章，揭示LSD1的活性及专一性受与之相关的蛋白辅因子调节。此外，LSD1的活性亦受到与之结合的其他表观调控蛋白(如HDAC1)的影响。

LSD1在较多肿瘤细胞(如胃癌、肺癌、白血病、食管癌及乳腺癌等)中高表达，异常高表达的LSD1可通过调节染色质(如染色质重塑与聚集等)促进肿瘤的发生发展；此外，高表达的LSD1可通过抑制p53与53BP1(p53结合蛋白1)的相互作用进而抑制p53功能、影响甲基化/去甲基化动态平衡进而影响癌细胞周期，促进肿瘤的增殖、侵袭与转移，且与不良预后相关；申请人所在课题组前期研究发现LSD1在临床胃癌病人癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织，LSD1小分子抑制剂或siRNA可抑制胃癌细胞的增殖、侵袭与转移，并诱导凋亡。

LSD1作为一个重要的可用于肺癌治疗的表观调控蛋白，目前已有多个LSD1抑制剂如ORY-1001、GSK-2879552和INCB059872进入临床试验用于急性白血病和小细胞肺癌的治疗，三者均属于共价结合类抑制剂，因此，进一步设计新型LSD1抑制剂并探究其抗肿瘤治疗效果仍是一个具有较大探索价值的科学问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法，以及该化合物作为LSD1抑制剂的应用。

本发明提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物，结构式为如I或II所示：

其中，上述结构通式I中的基团R₁代表烷基或芳基，基团R₂代表含烷基取代基。本文中“含烷基取代基”包括烷基、具有烷基的烯烃基团、具有烷基的炔烃基团、具有烷基的环烃基团以及它们的各种取代基团。

基于上述，所述结构通式I中的基团R₁代表甲基、异丙基或苯基。

基于上述，所述结构通式为I的嘧啶并1,2,4–三氮唑肼类化合物为具有下列基团的化合物之一：

C1:R₁＝CH₃-，

C2:R₁＝CH₃-，

C3:R₁＝CH₃-，

C4:R₁＝CH₃-，