[发明专利]一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种5‑氯‑2，3‑二氢‑1‑茚酮的制备方法，包括以下步骤：以氯苯和3‑氯‑丙酰氯为原料，以混合熔盐作为催化剂和溶剂，进行反应，得到5‑氯‑2，3‑二氢‑1‑茚酮；所述混合熔盐选自氯化钾、氯化钠和氯化铝中的任意两种或三种的混合物。本发明以混合熔盐氯化钾‑氯化钠‑氯化铝作为催化剂，该混合熔盐在100℃左右即成为液态，解决了氯化铝在熔融前先升华的问题，在氯苯与3‑氯丙酰氯反应过程中既作为催化剂又作为溶剂，使得反应在120～130℃转化率可以达到98％，5‑氯茚酮的收率可以达到75％。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法。

背景技术

5-氯-2,3-二氢-1-茚酮，简称5-氯茚酮，是美国杜邦公司新农药品种茚虫威的重要中间体，同时也是苯甲酰吲哚类消炎药和氨基乙酰类抗凝药等药物的重要医药中间体。目前公开的5-氯茚酮的合成路线有以下几种：

第一种合成路线(以间氯肉桂酸为原料的合成方法)：

该路线以间氯肉桂酸为原料，经加氢得到间氯苯丙酸、氯化得间氯苯丙酰氯，最后环合得到5-氯茚酮。该法的缺点主要是合环时存在选择性，会形成一定比例的7-氯-2,3-二氢-1-茚酮，造成产品不纯，存在分离问题。

第二种合成路线(以对氯苯甲酰氯为原料的合成方法)：

该法以对氯苯甲酰氯为原料，在一定压力下由与乙烯在氯化铝催化下得到5-氯代酮，之后经催化剂环合生成5-氯茚酮。该法合成5-氯代酮的过程中存在原料不易得，且需要加压的问题，因此难以工业化大规模生产。

第三种合成路线(以3-氯苄基氯为原料的合成方法)：

该路线以3-氯苄基氯为起始原料，经亲核取代、水解、脱羧、酰氯化和傅氏酰基化等5步反应的合成5-氯茚酮。本方法原料易得易得，产品纯度高，但是存在合成操作复杂，单步收率较低等问题，不适合工业化生产。

第四种合成路线(以氯苯为原料的合成方法)反应式如下：

该路线以3-氯丙酰氯和氯苯为原料，以硫酸为为催化剂，控制一定温度和时间，反应生成5-氯代酮；在浓硫酸催化下，环合生成产物5-氯茚酮。第一步为傅克酰化反应，收率高达72％；第二步反应为环合反应，收率51％，总收率为36.7％。

此条反应路线收率较高，反应时间较短，但氯苯用量大，且第二步采用浓硫酸作催化剂，反应所需量大，对设备需求苛刻，利用效率低，废液难处理，环境污染严重，既不经济也不环保。

以此路线合成5-氯茚酮的还有以下国外专利：

法国专利FR2784986介绍，3-氯丙酰氯与氯苯在过量三氟甲磺酸作催化剂，于120℃反应得5-氯代酮，收率45％；5-氯代酮在过量三氟甲磺酸作催化剂，于90℃反应，得5-氯茚酮，收率98％。这种方法，使用三氟甲磺酸作催化剂，三氟甲磺酸具有强烈的腐蚀性，能引起严重的烧伤，易伤害操作人员的身体，同时，大量的三氟甲磺酸难于处理，设备腐蚀性高。

欧洲专利WO2000043342中介绍，在N₂保护下，氯苯与3-氯丙酰氯混合冷却到0℃，加入氢氟酸和三氟化硼作催化剂，再在浓硫酸作用下环合成5-氯茚酮。该方法存在着能耗高，污染大等弊端，操作不便，后处理困难等问题。

由于原料廉价易得，以氯苯与3-氯丙酰氯为原料，经过傅-克反应的路线相对具有工业放大生产的意义，但是催化剂的选用是反应过程中的关键。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的制备方法，本发明提供的方法以混合熔盐作为催化剂和溶剂，避免了后处理过程，降低了反应温度，提高了产物的收率。