[发明专利]螺圆孢菌素X及其制备治疗甲型流感药物中的应用

说明书

本发明公开了螺圆孢菌素X在制备治疗甲型流感药物中的应用。所述流感病毒为甲型流感病毒，优选为H1N1、H3N2、H5N1或H7N9。所述螺圆饱菌素X抗甲型流感病毒中的作用机制是通过与PB2cap蛋白的结合抑制核糖核蛋白复合物vRNP活性，制备用于预防和治疗流感的药物。其中，螺圆饱菌素X与流感病毒PB2cap蛋白结合的位点为355位的精氨酸(Arg355)，429位的天冬酰胺(Asn429)，339位的赖氨酸(Lys339)，431位的甲硫氨酸(Met431)，325位的苯丙氨酸(Phe325)。

技术领域

本发明涉及螺圆孢菌素X在抗甲型流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

流感病毒感染是严重危害人类健康的传染性疾病。流感的防治，尤其是药物治疗，已是迫在眉睫。迄今为止，在全球临床应用的抗流感药物主要有神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道抑制剂两类，但药物耐药性的增多、药物毒副作用等问题一直困扰着这些药物的发展和应用。为此，人们迫切地希望寻找研发新型的抗流感药物。从天然产物中寻找低毒有效的抗流感病毒药物则显得尤为重要。

研究表明，海洋是寻找药物先导化合物的重要资源。从大量的海洋天然产物中，不仅一些具有抗癌、抗菌的临床药物被发现，而且一些具有开发前景的药物先导化合物也被发现。随着科技的发展，人类活动从近海走向深海，以及很多以前从未涉足的处女地。由于深海热液口极端的生态环境及热液口存在丰富的生物资源，使得热液口微生物次生代谢产物无论是在分子结构还是生物活性方面都具有独特性，成为创新药物开发的重要来源。人们看到了深海微生物开发的巨大潜力和广阔的应用前景，深海资源的战略性争夺日趋激烈。因此，重视深海热液口微生物资源药用价值的深度挖掘是探索海洋特别是深海微生物资源，研究开发海洋新药物的必然而有效的选择，也是目前深海微生物资源开发的热点。

流感病毒RNA聚合酶复合体介导着病毒基因组的转录与复制，PB2蛋白是 RNA聚合酶复合体的一个重要组成部分，是流感预防和治疗药物研究的热点。 PB2亚基是多功能碱性蛋白，在病毒基因组转录时，参与识别招募宿主mRNA 的5端帽子结构作为转录的引物。更为重要的是PB2cap-snatching结构域，在各型流感病毒中高度保守。因此，如果我们能找到一类能与PB2帽状结构结合位点更紧密结合的小分子，这类小分子能竞争性地占据PB2帽状结构结合位点，那么我们便能从源头阻断流感病毒在体内的复制。

从海生真菌C.lunatus SCSIO41401中分离得到的螺圆孢菌素X，简称化合物SSX，具有抗甲型流感病毒的活性，并对宿主细胞毒性较小，可以成为防治流感的候选药物进行深入研究与开发。但其抗病毒作用机制尚无科学、全面的阐述。本发明首次发现化合物SSX具有抗甲型流感病毒的用途，结果表明化合物SSX 能特异性地破坏PB2cap和宿主细胞帽状结构的相互结合，影响病毒的复制，其有望成为一种新型的流感病毒抑制剂。因此，螺圆饱菌素X有开发成抗流感病毒药物的前景。

发明内容

本发明的目的在于针对临床上治疗流感病毒药物不足而提供一种新型的抗流感病毒抑制剂。

本发明一个方面提供了一种式I所示的化合物，

本发明另一个方面提供了式I所示化合物的制备方法，通过真菌Cochlioboluslunatus SCSIO41401发酵获得。

本发明再一个方面提供了式I所示化合物在抗流感病毒中的用途。

本发明再一个方面提供了式I所示化合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。

在本发明的技术方案中，所述的流感病毒为甲型流感病毒，优选的为H1N1 和H3N2流感病毒。

本发明再一个方面提供了式I所示化合物在制备抑制与宿主细胞帽状结构的结合以及vRNP的活性的抑制剂中的用途。