[发明专利]双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物的制备和应用

权利要求书

1.一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I-1～I-18)：

2.依据权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：

1)以N-甲基加替沙星(18)为原料，经肼解反应制备得式II所示的芦氟沙星酰肼；然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式III所示的芦氟沙星酰胺基硫脲化合物；最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到芦氟沙星C-3噻二唑胺中间体IV。中间体目标化合物(IV)的合成制备路线见合成路线一所示。

2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(Py)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离与芦氟沙星C-3噻二唑胺中间体IV发生缩合反应，经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物(式I-1～I-18)，合成路线如合成路线二所示。

合成路线一中间体芦氟沙星噻二唑胺(IV)合成制备路线

氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N-甲基环丙沙星(9)、N-乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N-甲基依诺沙星(12)、N-乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、芦氟沙星(17)和芦氟沙星(18)

合成路线二目标化合物双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物(I-1～I-18)合成制备路线。

3.根据权利要求2所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1～18所示的氟喹诺酮羧酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0。

4.根据权利要求3所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1′～18′所示的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0～5.0。

5.根据权利要求2所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1″～18″所示的氟喹诺酮羟肟酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0、与芦氟沙星C-3噻二唑胺中间体IV的摩尔比为1:1。

6.如权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

7.依据权利要求6所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类芦氟沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、人胰腺癌、人皮肤黑色素瘤或人白血病，同时对耐吉非替尼癌细胞的治疗。