[发明专利]烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，具有下式I的结构：

R₁是烷基，为下述基团之一：

a)直链烷基CH₃(CH₂)_n-,其中n＝0-30的整数；

b)支链烷基，C原子数为1-31；

R₂是链接基团，为下述基团之一：

a)-(C＝O)-；

b)-P(＝O)(R’)-，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；

c)-(C＝O)(CH₂)_n(C＝O)-，其中n＝1-10的整数；

d)-(C＝O)CH₂-O-CH₂(C＝O)-；

e)-(CH₂)_n(C＝O)-，其中n＝1-10的整数。

2.权利要求1所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)烷基醇与连接分子发生酯化或醚化反应，生成烷基醇衍生物；

2)步骤1)所得到的烷基醇衍生物，或者它们的酰氯化产物，在催化剂作用下与多西他赛发生酯化反应，生成所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物；

所述的连接分子为下列分子之一：

(1)乙二酰氯O＝CCl₂；

(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O＝POR’Cl₂，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；

(3)二元羧酸(CH₂)_n(COOH)₂或环状酸酐其中n＝1-10的整数；

(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；

(5)卤代羧酸或卤代羧酸酯Z-(CH₂)_nCOOR’，其中n＝1-10的整数，Z为Cl、Br或I，R’为烷基。

3.根据权利要求2所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1)烷基醇的羟基与连接分子发生酯化或醚化反应，生成烷基醇酯或醚的衍生物，所产生的衍生物含有羧基、酰氯或磷酰氯基团；

2)步骤1)中所得到含有羧基的烷基醇酯或醚的衍生物与酰氯化试剂反应生成酰氯化产物；

3)步骤2)所得到酰氯化产物或步骤1)中所得到的磷酰氯化合物，以碱为催化剂，与多西他赛发生酯化反应，生成烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物；

或者，步骤1)中所得到含有羧基的烷基醇酯或醚的衍生物，以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，直接与多西他赛发生酯化反应，生成所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物。

4.根据权利要求3所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

5.根据权利要求1所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制剂，其特征在于，所述制剂包括脂质体、乳剂或胶束剂，其中包含所述的多西他赛衍生物抗癌药物化合物。

6.根据权利要求5所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的脂质体制剂，其成分包含：

1)具有式Ⅰ结构的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物；

2)磷脂；

3)胆固醇、维生素E或维生素E乙酸酯；

4)水相。

7.根据权利要求5所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的乳剂，其成分包含：

1)油相，包括：

a)具有式Ⅰ结构的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物；

b)生物相容的亲脂性介质；

2)表面活性剂和助溶剂；

3)水相。