[发明专利]C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法

权利要求书

1.C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘的制备

在低温、氮气保护和碱的作用下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦和7-甲氧基-1-萘满酮在四氢呋喃溶液中进行Wittig反应，反应过夜后经过淬灭、浓缩、萃取、洗涤干燥后处理步骤后，得到7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘；

(2)7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛的制备

在酸的作用下，将7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘溶于有机溶剂中进行去甲基化反应及烯醇互变，加热回流过夜，然后经过萃取、洗涤、干燥、浓缩后处理步骤后，即得到7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-甲醛；

(3)7-甲氧基-1，2,3,4-四氢化萘-1-羧酸的制备

在低温、氧化剂的作用下,将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛溶于有机溶剂中转化为羧酸化合物，待反应完全经过萃取、干燥、浓缩、重结晶后处理步骤后，得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸；

(4)4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备

在氮气保护下，将4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛溶于有机溶剂中进行反应，反应过夜后经过浓缩、重结晶、过滤、干燥后处理步骤，得到4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；

(5)4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备

将4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺溶于有机溶剂中，在还原剂的条件下进行反应，待反应完全经过淬灭、萃取、浓缩、干燥后处理步骤和柱层析纯化后，得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；

(6)N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-甲酰胺W-54011的制备

在氮气保护条件下，将7-甲氧基-1，2,3,4-四氢化萘-1-羧酸溶于过量的氯化亚砜中，加热回流反应1～3小时，将其转化为酰氯化合物，然后蒸发过量溶剂，同样在氮气保护和低温的条件下缓慢加入三乙胺和4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液进行酰胺化反应，室温下反应8～16小时，然后经过浓缩、柱层析纯化，得到N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的低温为-78～0℃；所述的碱为正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钾、双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钾，优选为正丁基锂或叔丁醇钾；所述的(甲氧基甲基)三苯基溴化膦与7-甲氧基-1-萘满酮的摩尔比为1～3:1，优选为1.2:1。

3.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的酸为2N HCl、硫酸或48％HBr，优选为2N HCl；所述的溶剂为甲醇。

4.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的低温为-40～10℃，优选为-10～10℃；所述的氧化剂为琼斯试剂(Jones reagent)、酸性高锰酸钾或酸性重铬酸钾，优选为琼斯试剂；所述的溶剂为丙酮或二氯甲烷，优选为丙酮。

5.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛的摩尔比为1:1～2，优选为1:1；所述的溶剂为无水乙醇或无水甲醇；所述反应时间为5～8小时。

6.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢锂铝或氢气，优选为硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述反应时间为2～4。

7.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(6)中所述的4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺、7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-羧酸、氯化亚砜和三乙胺的摩尔比为1:1.2:2.5:1.5；所述的低温为-20～10℃。