[发明专利]一种吡喹酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种吡喹酮的制备方法，包括如下步骤：S1、β‑苯乙胺与氯乙酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下进行酰化反应，生成中间体Ⅰ：2‑氯‑N‑(2‑苯基乙基)‑乙酰胺；S2、中间体Ⅰ在乙醇胺中进行缩合反应，生成中间体Ⅱ：2‑(2‑羟基‑乙氨基)‑N‑苯乙基‑乙酰胺；S3、以中间体Ⅱ和TEMPO为原料，经氧化后进行环合反应制备得到中间体Ⅲ：4‑碳基‑1,2,3,6,7,11b‑六氢‑4H‑吡嗪基[2,1‑a]异喹啉；S4、将中间体Ⅲ与环己甲酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下，反应生成目标产物吡喹酮。本制备方法具有原料易得，价格便宜；工艺简单，生产安全；收率高，成本低等特点。

技术领域

本发明是关于对吡喹酮合成工艺的改进，具体涉及一种吡喹酮的制备方法。

背景技术

吡喹酮是20世纪60年代由英国的梅-贝克公司研发的，又名环吡异喹酮、8440等，是一种广谱抗寄生虫病药物，对日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫、绦虫和囊虫病等均有杀灭作用。吡喹酮毒性低，耐受性好，剂量小，口服方便，吸收快，短时间内能够达到有效浓度，且在动物体内代谢快，残留量低，在欧美等国家得到广泛的应用，具有广阔的市场前景。

长期以来，国内外生产吡喹酮一直采用德国拜耳公司的老工艺。该工艺步骤较长，有7～8步反应；收率较低，总收率仅为15％左右，且生产中要用到氰化物等剧毒化学品。同时，生产中伴随着高压加氢操作过程，危险性大，易发生事故。而且，三废排放量大，环保治理费用高。

韩国专利KR2002076486和中国专利CN201710152220都是以β-苯乙胺、氯乙酰氯为起始物料，酰化后再分别与氨基乙醛缩二甲醇和氨基物缩合，环合后再与环己基甲酰氯酰化，得到吡喹酮，反应减少到4～5步，革除了氰化物等。然而此工艺存在一些缺点，如反应活性低，需要在较高温度下进行，会引起副反应，中间体不稳定，不利于工业化生产等；同时氨基乙醛缩二甲醇用量大，价格昂贵，生产成本高；中国专利CN201710152220中所提氨基物不易得到，限制了工业化转化。

中国专利CN1683346对吡喹酮合成工艺进行了改进，以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮。氨基乙酰卤盐酸盐不易得到，没有工业化生产，价格昂贵，生产成本高；同时氨基乙酰卤盐酸盐与β-苯乙胺反应活性较差，有副反应。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种吡喹酮的制备方法，以苯乙胺和氯乙酰氯为起始原料，减少了反应步骤，简化了操作，提高了收率。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种吡喹酮的制备方法，包括如下步骤：

S1、中间体Ⅰ的制备

β-苯乙胺与氯乙酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下进行酰化反应，生成中间体Ⅰ：2-氯-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺，酰化反应温度为0～40℃；

S2、中间体Ⅱ的制备

中间体Ⅰ在乙醇胺中进行缩合反应，生成中间体Ⅱ：2-(2-羟基-乙氨基)-N-苯乙基-乙酰胺，缩合反应温度为50～90℃；

S3、中间体Ⅲ的制备

将中间体Ⅱ和TEMPO加入到质量分数为10％的NaHCO₃水溶液中，控制温度不大于20℃，滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕，控温10℃～40℃反应2h～12h，加入二氯甲烷萃取反应液，所得二氯甲烷相用10％盐酸溶液洗涤2h，静置分液，浓缩二氯甲烷相得到中间体Ⅲ：4-碳基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪基[2,1-a]异喹啉；

S4、吡喹酮的制备

将中间体Ⅲ与环己甲酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下，在0℃～40℃应生成目标产物吡喹酮。