[发明专利]活性成分紫苏醛在防治口咽念珠菌病中的用途

说明书

本发明公开了天然活性成分紫苏醛在防治口咽念珠菌病中的用途，属于医药技术领域，本发明还揭示了单萜类化合物紫苏醛可以靶向于白色念珠菌的三大毒力因素：粘附性，菌丝相转变和分泌水解酶来抑制白色念珠菌对宿主产生的危害以及通过调节体内NLRP3炎症小体来起到抗菌、抗炎的功效。本发明采用实时荧光定量，免疫荧光，紫外光谱扫描等技术发现紫苏醛在较低剂量0.4μl/ml时就具有较强抗白色念珠菌功效。

技术领域

本发明涉及紫苏醛的新用途，属于医药技术领域。

背景技术

现如今，随着人类生活水平、医疗水平的不断改进、思想上的解放以及我国人口老龄化现象严重；糖尿病、艾滋病、癌症和肿瘤等免疫缺陷类疾病发病率不断上升；假牙技术、器官移植技术、化疗技术、静脉高营养技术以及免疫抑制剂和抗生素的大量使用，使得临床真菌感染率呈日渐上升趋势，且对人们的生命健康造成巨大得威胁，已成为这类感染患者的主要致死因素(1)。白色念珠菌是临床上威胁病患生命的主要条件致病真菌病原体，是人体的共生菌种，通常存在于人的口腔、上呼吸道、肠道、皮肤及生殖道等处，在通常情况下不会造成疾病，但是当微生态环境发生改变或人体免疫力低下时，白色念珠菌的粘附性会增加，并从酵母相转变为菌丝相，分泌天冬氨酸蛋白水解酶对人体产生致病性(2)。临床上有50％-60％的系统性真菌感染病例是由白色念珠菌引起的，且口咽念珠菌病鹅口疮就是由白色念珠菌感染所引起的常见疾病，常见于新生儿和免疫缺陷类疾病。据统计每年有1300万人感染鹅口疮，并且有40万人死于白色念珠菌感染，此类疾病的典型症状是口腔粘膜表面出现乳白色，微高起的斑膜，形似奶块，擦去斑膜后可见下方不出血的红色疮面，斑膜面积大小不等，可出现在舌，颊，颚或唇内粘膜上。受损的黏膜如若治疗不及时可不断扩大，蔓延到咽部、扁桃体、牙龈等，严重者可蔓延至食管、支气管，引起念珠菌性食管炎或肺念珠菌病，出现呼吸、吞咽困难，少数可并发慢性黏膜皮肤念珠菌病，影响终身免疫功能，甚至可继发其他细菌感染，造成败血症(3)。NLRP3炎症小体在当机体收到自身损伤信号和病原微生物刺激时便会启动先天性免疫系统激活炎症反应，使NLRP3，接头蛋白ASC以及Caspase1前体蛋白发生组装，随后Pro-caspase1自剪切成Caspase1，活化的Caspase1将再次切割白介素1β前体，释放炎症因子IL-1β到细胞外。NLRP3炎症小体活化所介导的促炎症因子的产生及细胞死亡是机体的一种自我保护性措施,它与机体抵御病原微生物感染、维持自身稳态密切相关(4)。目前，临床上对于抗白色念珠菌药物种类较为稀少，且由于白色念珠菌是真核生物，所开发的抗真菌药物较易产生毒副作用，将大大减少了抗真菌药物的选择。更为严峻的问题是在抗真菌药物选择较少的情况下，临床上出现大量的耐药菌株，为治疗白色念珠菌感染所引起的鹅口疮等念珠菌感染造成巨大困扰。所以开发安全高效，低毒有效，新型结构的抗真菌药物成为临床上治疗真菌感染迫在眉睫的问题。

我国地域辽阔，植被种类丰富，拥有着丰富的中草药资源，且在长期研究中发现，一些中药以及草本植物挥发油都有着抗真菌活性，药用植物作为一种具有治疗潜力的资源已经得到了历史的证明。紫苏(Perilla frutescens)原产于中国，现广泛分布于亚洲地区，具有特异的芳香气味，具有祛寒，清热解毒的功效，是一种较受欢迎的药食同源之物。紫苏醛(Perillaldehyde,PAE)，提取于紫苏中，一种天然单萜类化合物，为无色至浅黄液体，已被用于制备香精以及食品香料中。近期国际上的研究表明紫苏醛拥有较好抗菌，抗氧化，抗炎活性，并在抗食品腐败过程中有着较好的表现。目前，只有少量关于PAE抗真菌作用的报道，而对于紫苏醛抗白色念珠菌的研究更是鲜有报道，且迄今为止，国际上未见有紫苏醛对防治口咽念珠菌病的研究。本发明将揭示紫苏醛对与口腔念珠菌病得防治作用，为进一步开发临床抗真菌药物做出相应的努力。

1.Brown GD,Denning DW,Gow NA,Levitz SM,Netea MG,White TC.2012.Hiddenkillers:human fungal infections.Sci Transl Med 4:165rv13.doi:10.1126/scitranslmed.3004404