[发明专利]化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途

说明书

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，以及一种预防或治疗肺结核的药物组合物。所述化合物AG120能够有效抑制结核菌的感染，从而为结核病的预防或治疗提供有效的药物支持。因此，本发明揭露了可用作预防或治疗结核病的先导化合物的化合物AG120，其本身就具备抗结核菌和抗耐药性结核菌的活性，特别适用于预防或治疗肺结核，从而具有广阔的临床应用前景和巨大的市场潜力。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及化合物AG120或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结核病的药物中的用途，以及一种预防或治疗肺结核的药物组合物。

背景技术

结核病(Tuberculosis，又称TB)为结核杆菌感染引起的疾病。结核通常造成肺部感染，也会感染身体的其它部分；并且，大多数感染者没有症状，此型态感染称为潜伏结核感染，如果此时没有实施适当治疗，10％的潜伏感染患者会恶化为开放性结核病，其致死率约为50％。

众所周知，结核病可以在人体全身的任何一个部位发病，但最常发病于肺部 (即被称为肺结核)。肺外结核病(即在肺以外的器官发生的结核病)可能与肺结核共同存在。并且，结核病一般的临床体征与症状包括发热、发冷、盗汗、食欲不振、体重减轻以及疲倦。另外，结核病患者也可能出现明显的杵状指甲症状。

其中，开放性结核病最常见于肺部(占约90％的病例，参见Lawn,SD；Zumla,AI.Tuberculosis.Lancet.2011-07-02,378(9785):57–72.以及Behera,D. Textbook ofPulmonary Medicine2nd.New Delhi:Jaypee Brothers Medical Publishers.2010:457.)。肺结核的症状可能包含胸痛和长时间带痰咳嗽，而约有25％的人可能不会表现任何症状；偶尔，患者可能小量的咳血、咳嗽，在极为罕见的病例中，感染还可能侵蚀到肺动脉和雷斯莫森氏动脉瘤，从而导致大量出血。进一步地，肺结核还可能演变成慢性疾病，并导致上肺叶产生大疤痕。临床研究表明，上肺叶比下肺叶更易受到肺结核的影响，但这个差别的原因目前还未明；可能的解释为上肺叶的空气流通较佳，或其淋巴引流能力较差。

此外，在15％至20％的开放性结核病案例中，结核杆菌感染可传播至肺外，从而引起其它种类的结核病，这些病症被归类为“肺外结核病”(Golden MP, VikramHR.Extrapulmonary tuberculosis:an overview.American Family Physician.2005,72(9):1761–8.)。肺外结核病常发生于存在免疫抑制的个体或幼儿，50％以上患有肺结核的HIV病毒携带者均患有肺外结核病。

据报道(Erica Hansen,et al.Blood.2014,124:3734；Maeve Aine Lowery, etal.,Phase I study of AG-120,an IDH1mutant enzyme inhibitor:Results from thecholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts,Journal of ClinicalOncology)，化合物AG120(或AG-120)能够在胞内有效抑制突变型 IDH酶活性，从而有效降低细胞内2-HG水平，并抑制不依赖于生长因子的细胞增殖以及恢复TF-1IDH1-R132H细胞中由红细胞生成素所诱导的细胞分化。

IDH基因突变，在28％的肝内胆管癌中出现，同时也可在其它类型的胆道系统中出现。近期研究成果表明，AG120作为靶向IDH突变的新药，在I期临床试验中，取得了很好的疗效，部分肿瘤患者肿瘤明显减小，部分肿瘤不再缩小，半年无进展生存率为40％。目前，AG120用于IDH突变的胆道系统肿瘤的三期临床试验(ClarIDHy研究)，正在如火如荼地进行中。