[发明专利]聚醚类抗生素K-41B、K-41A在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用

说明书

本发明首次公开K‑41B、K‑41A具有抗HIV‑1活性。发明人采用三种病毒感染细胞系统验证其抗HIV活性，结果表明：在TZM‑b1细胞、MT2细胞和人外周血单个核细胞(PBMCs)中，K‑41B、K‑41A均表现出较好的抗HIV活性，对HIV‑1的复制具有一定的抑制作用。进一步研究显示，K‑41B和K‑41A对HIV‑1逆转录酶和整合酶有一定的抑制作用，可能是抗HIV‑1的双靶点抑制剂。因此，聚醚类抗生素K‑41B、K‑41A可用于治疗或预防艾滋病毒，成为具有潜力的抗HIV药物。综上，本发明充分利用了南海海洋活性物的丰富资源，为今后深入研究其药用价值和临床意义提供了更为有力的理论基础，可应用于的进一步开发应用。

技术领域

本发明属于艾滋病治疗技术领域，尤其涉及聚醚类抗生素K-41B、K-41A在制备治疗或预防艾滋病毒药物中的应用。

背景技术

艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是一种为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征。人类免疫缺陷病毒(Human ImmunodeficiencyVirus，HIV)属于反转录病毒科，慢病毒属，感染人类免疫系统细胞，可最终导致艾滋病的发生。自1983年发现首例艾滋病例以来，由于尚未研制出有效根治的疫苗或者药物，艾滋病至今仍然是世界性的公共卫生问题。我国艾滋病疫情也较为严峻，截至2018年7月31日，全国报告现存活艾滋病病毒(HIV)感染者/AIDS病人831，225例，报告死亡225，995例，现存活HIV感染者486，890例，AIDS病人344，335例。

HIV为RNA病毒，在HIV的感染过程中，HIV-1外膜糖蛋白gp120与T4淋巴细胞表面的CD4受体特异性结合而吸附于细胞，在辅助性受体CCR5或CXCR4的协助下，HIV-1外膜糖蛋白gp41与宿主细胞膜融合而使病毒粒进入细胞内，并继而脱去衣壳裸露出核酸。在病毒逆转录酶和核糖核酸酶H的催化下，HIV-1单股RNA逆转录成单股DNA，并进而在细胞核内由细胞多聚酶催化成双股DNA。HIV-1的整合酶使双股DNA原病毒整合于宿主细胞的染色体内，形成HIV-1的潜伏感染。以整合的病毒DNA为模板而合成的病毒的mRNA翻译出大的融合聚蛋白，进而在病毒蛋白酶作用下，这些聚蛋白被剪接及加工，形成成熟的病毒结构蛋白。最后，病毒核酸与结构蛋白结合，装配出新的病毒颗粒，并以出芽的方式释放到细胞外。

根据作用机制目前已上市的抗HIV药物可分为6类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂。自从1987年第一个HIV核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine，AZT)被批准以来，27年间有36个抗HIV药物先后进入临床使用。在尚无有效HIV/AIDS疫苗的情况下，这些药物的联合使用，可以明显将病人体内的病毒抑制到极低，大大降低了艾滋病的死亡率，显著延长了患者的生命。近年的研究表明，特异性的HIV抑制剂其抗病毒谱通常较窄，并且容易导致耐药性的发生。因此，开发使用方便、毒性小、耐药率低的新型药物是大势所趋。

聚醚类抗生素是一类由链霉素产生的I类聚酮类化合物，因其分子中有很多环醚结构而得名，多数是四连环或者五连环，不含氮、磷、硫，主要是碳氢氧化合物。聚醚类抗生素的特征是含有一个羧酸盐基团和2～5个醚氧原子，醚氧原子一般位于四氢呋喃和四氢吡喃结构中，这些氧原子作为配合体可以鳌合一个碱性金属离子，然后携带这些金属离子通过细胞膜，使得细胞膜两边的渗透压发生改变，从而使细胞发生去极化而死。这类抗生素含有多个醚基和一个一元有机酸基，在溶液中由氢链连接可形成特殊构型，其中心有并列的氧原子而带负电，可以捕获阳离子，外部由烃类组成，具有中性或疏水性。这种构型的分子能与生理上重要的阳离子如Na⁺、K⁺、Ca²⁺等结合成为脂溶性而通过生物膜，进而发挥其药理作用。聚醚类抗生素即聚醚酯类抗生素，因能与阳离子形成脂溶性的可逆复合物，从而使特异性的离子通过生物膜，故又称离子载体抗生素。由于其含有一个末端的羧基，故属于羧基离子载体。