[发明专利]一种氯法拉滨的绿色合成工艺

说明书

本发明涉及一种氯法拉滨的绿色合成工艺，包括如下步骤：(1)将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应2‑3小时，即得式I化合物；(2)将式III化合物溶于乙腈中，加入叔丁醇钾、氢化钙、叔丁醇，升温至60℃反应1小时后，加入式I化合物，保持60℃继续反应10小时，即得式IV化合物；(3)式IV化合物在碱性条件下脱除Bz，得式V化合物，即氯法拉滨。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氯法拉滨的绿色合成工艺。

背景技术

氯法拉滨(clofarabine)，是一种氟代核苷类药物，2004年被美国FDA批准上市，临床上主要用于治疗儿童白血病。目前氯法拉滨的合成方法有多种，但多数方法需用到中间体——1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖。本发明提供一种一锅法绿色合成上述中间体的方法，并成功将其应用于氯法拉滨的合成工艺中。

发明内容

本发明提供一种氯法拉滨的绿色合成工艺，其特征在于包括如下步骤：

(1)将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应2-3小时，即得式I化合物；

(2)将式III化合物溶于乙腈中，加入叔丁醇钾、氢化钙、叔丁醇，升温至60℃反应1小时后，加入式I化合物，保持60℃继续反应10小时，即得式IV化合物；

(3)式IV化合物在碱性条件下脱除Bz，得式V化合物，即氯法拉滨。

步骤(1)中，每毫摩尔式II化合物使用40％的氢溴酸5mL，使用四丁基氟化铵2-3mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1-1.5mmol。所述有机溶剂优选二氯甲烷、THF。

步骤(2)中，每毫摩尔式III化合物使用叔丁醇钾1.2mmol，使用氢化钙1.2mmol，使用叔丁醇1.5mL，使用式I化合物1.2mmol。

步骤(3)中，所述碱性条件优选pH9.0-10.0的甲醇钠的甲醇溶液或者NH₃/MeOH饱和溶液。

本发明的另一实施方案提供一种一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖(式I)的方法，其特征在于包括如下步骤：

将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应2-3小时，即得式I化合物。

其中，每毫摩尔式II化合物使用40％的氢溴酸5mL，使用四丁基氟化铵2-3mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1-1.5mmol。所述有机溶剂优选二氯甲烷、THF。

本发明所述40％的氢溴酸是指质量分数为40％的氢溴酸溶液。

与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)本发明成功完成了由式II化合物一锅法制备式I化合物，极大地缩减了反应步骤；(2)本发明提供了一种绿色高效合成氯法拉滨的新工艺。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1