[发明专利]BPI-Fc融合蛋白及其用途

说明书

本发明涉及生物制药领域。具体的，本发明涉及一种BPI‑Fc融合蛋白作为耐药革兰氏阴性菌感染治疗药物的用途；所述BPI‑Fc融合蛋白包含人BPI功能片段和人免疫球蛋白重链恒定区Fc或其等位体。所述BPI‑Fc融合蛋白可直接杀伤、并通过激活补体和调理吞噬快速高效杀伤耐药革兰氏阴性菌，可用于制备治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物组合物。本发明还涉及作为耐药革兰氏阴性菌感染治疗药物的BPI‑Fcγ1融合蛋白的高效表达和制备方法。

发明领域

本发明涉及生物制药领域。具体的，本发明涉及一种BPI-Fc融合蛋 白作为耐药革兰氏阴性菌感染治疗药物的用途；所述BPI-Fc融合蛋白包 含人BPI功能片段和人免疫球蛋白重链恒定区Fc或其等位体。所述 BPI-Fc融合蛋白可直接杀伤、并通过激活补体和调理吞噬快速高效杀伤 耐药革兰氏阴性菌，可用于制备治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物组合物。本发明还涉及作为耐药革兰氏阴性菌感染治疗药物的BPI-Fcγ1融合 蛋白的高效表达和制备方法。

发明背景

抗生素耐药对公共卫生及人类健康构成重大威胁，近年来WHO呼 吁并引起全世界重视应对全球耐药感染问题，警示人类将进入后抗生素 时代[ANTIMICROBIAL RESISTANCEGlobal Report on surveillance 2014，WHO]。WHO引用英国Jim O’Neill发表的[Antimicrobial Resistance on the Global Agenda.Dec 1,2015]估计，在全世界范围内每年 大约有70万人死于耐药性细菌感染，如果不采取有效的措施，预计到 2050年每年会有1000万人死于耐药性细菌感染。细菌多重耐药和超级耐 药问题日益突出，其中作为引起人类感染性疾病的主要病原之一的革兰 氏阴性菌(Gram-negative bacteria，GNB)对临床常用抗生素有很强的 耐药性，是当前最受关注的耐药菌 [https://en.wikipedia.org/wiki/Antimicrobial_resistance]。2017年WHO 首次公布对人类健康构成最大威胁的12种耐药细菌名单，其中9种为革 兰氏阴性菌[Nature 543,15(02March 2017)doi:10.1038/nature.2017. 21550][https://news.un.org/zh/story/2017/02/271472]。特别指出：2009 年在肺炎克雷伯菌中发现了质粒介导的超级碳青霉烯耐药基因NDM-1， 2015年在大肠埃希氏菌中发现了质粒介导的超级黏菌素耐药基因mcr-1 [Antimicrob AgentsChemother.2009；53(12):5046][Lancet Infect Dis. 2010；10(9):597][Lancet InfectDis.2016；16(2):161]，这几乎使临床治疗 革兰氏阴性菌感染的抗生素最后防线全线失守。随着抗生素耐药日益严 重和即将到来的后抗生素时代，研发抗生素替代生物药物具有紧迫性和 巨大应用前景。

发明概述

本发明的一个方面，提供了一种BPI-Fc融合蛋白用于治疗耐药革兰 氏阴性菌感染的用途。具体地，本发明提供了一种BPI-Fc融合蛋白在制 备用于治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物中的用途。本发明所述的 BPI-Fc融合蛋白包含人BPI功能片段和人免疫球蛋白重链恒定区Fc或 其等位体，优选地，所述人BPI功能片段的C端与所述人免疫球蛋白重 链恒定区Fc或其等位体的N端连接。优选地，在本发明的融合蛋白中， 人BPI功能片段和人免疫球蛋白重链恒定区Fc或其等位体通过人免疫球 蛋白铰链区连接。

在具体的实施方式中，本发明所述人BPI功能片段选自选自人BPI_1-199片段和人BPI_1-193片段，优选为人BPI_1-199片段。

在具体的实施方式中，本发明所述人免疫球蛋白重链恒定区Fc选自 Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cα1、Cα2和Cμ或其等位体；优选Fcγ1。

在具体的实施方式中，所述的耐药革兰氏阴性菌选自耐药大肠埃希 氏菌、耐药鲍曼不动杆菌和耐药肺炎克雷伯菌。