[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一类具有通式Ⅰ所示结构的抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，

2.权利要求1所述的一类抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)脱氢枞酸经过酰氯化、甲酯化反应得到脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸、氯化亚砜、甲醇的摩尔比为1:1.5:15；产物具有通式III所示结构：

(2)脱氢枞酸甲酯经NBS溴代得到12-溴代脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸与NBS的摩尔比为1:1.4；产物具有通式IV所示结构：

(3)12-溴代脱氢枞酸甲酯经发烟硝酸双硝化得到12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯，所述12-溴脱氢枞酸甲酯：发烟硝酸：浓硫酸的摩尔比为1:60.87:3.68；产物具有通式V所示结构：

(4)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯经Fe/HCl还原得到12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯，所述12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯、铁粉、浓盐酸的摩尔比为1:10.72:25.6；产物具有通式VI所示结构：

(5)12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯与溴化氰反应制得脱氢枞酸咪唑类衍生物，所述化合物VI、溴化氰的摩尔比为1:2；产物具有通式VII所示结构：

(6)脱氢枞酸咪唑类衍生物与不同取代基的溴代芳烃反应制得相对应取代基的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物；所述化合物VII、不同取代基的溴代芳烃、三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-联苯和磷酸钾的摩尔比为1:1:0.004:0.004:1.5。

3.根据权利要求2所述的一类抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于：

在步骤(1)中，脱氢枞酸甲酯(III)的合成：

在500mL三口圆底烧瓶中，将脱氢枞酸30g(0.1mol)溶于100mL苯中，缓慢加入10.9mL的氯化亚砜(0.15mol)加热回流3h，反应结束后，减压除去反应液中的苯和多余的氯化亚砜，得到黄色油状的脱氢枞酸酰氯；向瓶中加入60mL的甲醇，加热回流3h，反应结束后，减压除去溶剂，乙醇重结晶得到白色针状晶体即为脱氢枞酸甲酯(30.63g，97.6％)，m.p.62.3～63.9℃；所述脱氢枞酸、氯化亚砜、甲醇的摩尔比为1:1.5:15。

4.根据权利要求2所述的一类抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于：

在步骤(2)中，12-溴脱氢枞酸甲酯(IV)的合成：

将15g(0.0478mol)脱氢枞酸甲酯溶于100mL干燥乙腈中,然后向混合溶液中加入12gNBS(0.067mol)，在室温条件下，避光反应24h后,减压蒸出溶剂乙腈,并趁热加入二氯甲烷,冷却后，过滤出溶液中的不溶物,减压蒸出溶剂,将其用无水甲醇溶解，重结晶得到白色针状晶体10.5g，即为12-溴脱氢枞酸甲酯，产率67％,m.p.133.5～135.7℃；所述脱氢枞酸甲酯与NBS的摩尔比为1:1.4。

5.根据权利要求2所述的一类抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于：

在步骤(3)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯(V)的合成

将19mL发烟硝酸与1.5mL浓硫酸的充分混合，并在冰浴的条件下，将12-溴脱氢枞酸甲酯(3g)加入发烟硝酸和浓硫酸的混酸中，混合物搅拌反应40min,反应结束后，将混合物倒入冰水(以冰为主)中,冰水中析出嫰黄色固体，过滤收集浅黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系(体积比50:1)，得到纯化合物12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯(1g，30％)，m.p.173.6～175.2℃，所述12-溴脱氢枞酸甲酯：发烟硝酸：浓硫酸的摩尔比为1:60.87:3.68。