[发明专利]一种蛇毒蛋白局部用制剂及其制备方法与质量控制方法

说明书

本发明涉及一种蛇毒蛋白局部用制剂及其制备方法与质量控制方法。所述蛇毒蛋白主要成分选自科博肽或科博肽的提纯物，所述蛇毒蛋白局部用制剂包含水溶性基质，例如甘油明胶和/或聚乙二醇(PEG)，还可包括选自十二烷基硫酸钠、吐温80和/或泊洛沙姆的促渗剂。该蛇毒蛋白局部用制剂优选为栓剂。采用上述辅料制备的蛇毒蛋白栓剂外观好、质量稳定、药效可靠，既能克服注射剂工艺复杂、价格昂贵、顺应性差等缺点，又能有效避免口服药物对胃的刺激，以及消化酶与肝脏“首过效应”对药效成分的破坏作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种蛇毒蛋白局部用制剂及其制备方法与质量控制方法。

背景技术

在两千多年前，西汉的《神农本草经》记载了用蛇来做为药的方法。李时珍的著《本草纲目》中也提到“蝮蛇能治平身枯死，手足脏腑间贡疾心腹痛”。蛇的毒腺可以分泌复杂的混合物，包括蛋白质、多肽、酶类和一些小分子物质，其具有一定的生物学活性。从20世纪初，蛇毒在疼痛方面的治疗就有了研究。1933年，Robinson和Chen探究到了眼镜蛇毒液有相当不错的镇痛作用。1934年，Brazil也发现了蛇的毒液有良好止痛作用。近年来，有镇痛作用的蛇毒神经毒素更是备受关注，有研究团队发现舟山眼镜蛇毒毒素能与神经肌接头N-型乙酰胆碱受体结合，从而阻止神经递质乙酰胆碱和受体相结合。有实验证明短链的神经毒素是安全的，舟山眼镜蛇毒已在临床使用。蛇毒蛋白属于低分子多肽，主要由眼镜蛇毒中分离提纯的，由于其无成瘾、无耐受性、镇痛持久、使用便捷的优异性，在临床应用上有较好的镇痛效果，适用于慢性、顽固性、持续性疼痛治疗。有研究表明即蛇毒蛋白可以有效地治疗癌症患者晚期疼痛，并且具有明显减注射弱成瘾性的作用。蛇毒神经毒蛋白科博肽是从南眼镜蛇蛇毒中分离纯化得到《中国药典》记载，科博肽为白色粉末，按干燥品计算，含神经毒蛋白不得少于35％，具有较好的镇痛效果，可用于癌症止痛。科博肽的鉴别、检查、含量测定方法等药典上也有记载。

目前，市面上只有科博肽肠溶胶囊和注射剂。肠溶胶囊需口服，不适合不方便吞服的病人，如婴儿，而且药效成分可能遭到胃肠道消化酶与肝脏“首过效应”的破坏。而注射剂工艺复杂，价格昂贵，会使患者产生疼痛感，顺应性差。因此，有必要开发不同剂型的蛇毒蛋白制剂。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种蛇毒蛋白局部用制剂，其包含蛇毒蛋白和水溶性基质。其中，蛇毒蛋白主要成分选自科博肽或科博肽的提纯物；水溶性基质可以是甘油、丙二醇、纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、黄原胶、明胶、淀粉、改性淀粉、聚乙二醇、环糊精和/或β-环糊精。

作为优选，所述局部用制剂是凝胶剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、巴布剂、硬膏剂或栓剂，尤其是栓剂。

进一步优选，所述水溶性基质选自甘油明胶和/或聚乙二醇(PEG)。

进一步优选，所述水溶性基质选自甘油明胶，且甘油与明胶的重量用量配比为3.5～0.5。

进一步优选，所述水溶性基质选自PEG 400、PEG 4000和/或PEG 6000。

进一步优选，所述水溶性基质选自PEG 400与PEG 4000的组合，二者重量用量配比为0.4～1.5。

进一步优选，所述PEG400与PEG4000的重量用量配比为0.4。

进一步优选，所述水溶性基质PEG400与PEG4000的重量用量之和是蛇毒蛋白的300～400倍，且以350倍为佳。

进一步优选，所述蛇毒蛋白局部用制剂还包含促渗剂。

进一步优选，所述促渗剂选自表面活性剂十二烷基硫酸钠、吐温80和/或泊洛沙姆，且以吐温80为佳。

进一步优选，所述吐温80的重量用量是栓剂总重的0.25％～2.5％，例如1％或2.5％。