[发明专利]诱导型调节性T细胞来源的外泌体的应用

说明书

本发明涉及诱导型调节性T细胞来源的外泌体(iTreg exo)的应用，具体为iTreg exo及其制备在治疗类风湿关节炎的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明的iTreg exo能够携带miR‑449a‑5p抑制Th1、Th17细胞的增殖和分化，逆转类风湿关节炎小鼠中Treg(抑炎细胞)/Th17(炎症细胞)比例的不平衡，抑制炎症反应，缓解临床症状，可作为治疗类风湿关节炎的新手段，对于进一步认识外泌体在关节炎疾病发生发展以及开发关节炎治疗的新方法起到重要的临床意义。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及诱导型调节性T细胞来源的外泌体(iTregexo)在制备治疗类风湿关节炎的药物中的应用。

背景技术

Treg细胞(调节T细胞)是一类调控机体免疫功能的细胞群，能维持免疫系统对自身成分的耐受，使机体保持免疫稳态。这类细胞以表达Foxp3、CD25、CD4为细胞表型特征。在过去20年内，研究已经证实了Treg细胞在感染、肿瘤、器官移植、同种异体胎儿免疫相关疾病方面具有抑制各种途径的病理生理免疫应答的作用。Treg细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞(nTregs)和诱导产生的适应性调节性T细胞(aTregs或iTregs)。申请人首次发现TGF-β可诱导外周初始T细胞表达Foxp3，使之分化为诱导型Treg细胞(iTreg)。在表型上，iTreg和nTreg表达相似的分子，比如CD25，CTLA-4，GITR，CCR4，CD62L和Foxp3等。nTreg和iTreg表现出相似的免疫抑制功能。

外泌体是指包含了复杂RNA和蛋白质的盘状膜囊泡(直径约为50-100nm)，主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。最近许多免疫细胞和非免疫细胞释放的外泌体被证明有一系列的免疫系统生理特性，包括抗原呈递，免疫调控和程序化的细胞死亡。许多细胞都产生细胞外囊泡，比如CD4+、CD8+T细胞、B细胞以及树突状细胞(DCs)。这些细胞来源的外泌体已经有证据表明可以介导免疫刺激和免疫调节。外泌体在细胞间的通讯中扮演着重要的角色，可通过内吞被摄入或者外泌体膜蛋白与细胞膜蛋白的作用将蛋白质、miRNA、mRNA和细胞因子在细胞间传递和转移。最近的研究表明，小鼠来源的CD4+CD25+Foxp3+ T cells(Tregs)可释放外泌体并减少CD4+T细胞的增殖和细胞因子的表达，具有免疫抑制功能。T细胞外泌体可以转移miRNAs导致其靶基因的降解或抑制调节受体抗原提呈细胞(APCs)的功能。最近的研究显示，Treg外泌体通过一种miRNA(Let-7d)抑制效应T细胞的表达。

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是以对称性多发性小关节受累为主要临床表现的自身系统性、异质性疾病。受累关节的滑膜、软骨、肌腱等出现慢性进展性破坏。我国RA患病率为0.34％，患病人数超500万，未经正规治疗的RA患者3年致残率高达75％。RA多见中青年，是劳动力丧失的主要原因。且病人几乎终身接受药物治疗并缺乏治愈手段，价格昂贵，给国家和患者带来严重的社会和经济负担。因此，提高RA的诊疗水平，降低RA致残率是国家亟待解决的重大健康和经济问题，也是改善患者生命和生活质量、保护社会劳动力、促进社会和经济发展的重要途经。对于RA等治疗的最高目标是修补特定的免疫缺陷或改变整个免疫反应，以达到在不破坏正常免疫防御的前提下阻止自身免疫反应的破坏作用。