[发明专利]一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种新的盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法，所述组合物由盐酸纳美芬、氯化钠、葡甲胺和注射用水组成，其制备工艺简单、易操作，所得产品稳定性高，其双纳美芬杂质可稳定维持在初始的低含量水平，从而大大提高了盐酸纳美芬注射液药物组合物产品的质量和安全性。

技术领域

本发明涉及一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

纳美芬(nalmefene)是含有吗啡母体结构的化合物，化学名为(5α)-17-环丙基甲基-4,5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇((5α)-17-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-6-methylenem-orphinan-3,14-diol)，分子式为C₂₁H₂₅NO₃，分子量为339，白色粉末，溶于水。

1975年，纳美芬由美国佛罗里达州Miami制药有限公司合成。是美国Baxter Healthcare Corporation公司研制的盐酸纳美芬(nalmefene hydrochloride)注射液，于1995年4月17口由美国FDA批准上市。盐酸纳美芬的化学结构式如下式(Ⅰ)所示。

盐酸纳美芬是μ、κ、α阿片受体阻断剂，能竞争性拮抗各类阿片受体，尤其对μ受体有很强的亲和力。纳美芬在与外周阿片受体结合后，还能与脑干等部位的阿片受体结合，从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列症状。盐酸纳美芬注射液主要用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，以及用于已知或疑似阿片类物质过量的控制。

迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针。盐酸纳美芬结构与吗啡相似，存在酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化生成盐酸纳美芬二聚体—双纳美芬(bisnalmefene)，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化产生双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性。为此，国家药品标准YBH07072010中明确指出盐酸纳美芬注射剂中降解杂质盐酸双纳美芬含量不得超过1.0％，除双纳美芬外的其他杂质总含量也不能超过1.0％。据研究，对少数患者，盐酸纳美芬有时会产生胸闷、呼吸困难急促、寒战、肌痛、烦躁不安、腹部痉挛和关节痛等一过性症状，这可能与其中的双纳美芬杂质有关。

目前报道的盐酸纳美芬注射剂的处方多种多样，原研公司的处方最简单，只含有主药盐酸纳美芬、辅料氯化钠和注射用水，再用盐酸调节pH值至3.9；目前国产市售品的处方也基本与之一致。而CN103705448B的发明人按照原研处方制备一批产品，发现在0天时降解杂质双纳美芬含量为0.2％；在该产品贮藏条件下，即避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量增加到0.54％，但放置24个月后，双纳美芬含量迅速增加至1.0％以上，为1.68，已经不符合药典对杂质含量的限定；而贮存30个月后，双纳美芬含量高达2.44％。为了延长注射剂的贮存时间，有工艺尝试在原研处方中再加入抗氧化剂、pH缓冲剂或赘合剂等辅料。如中国专利CN103040733A在盐酸纳美芬注射液中加入还原剂维生素C、鳌合剂EDTA钙以及pH值缓冲剂柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠，以期增强注射液的稳定性。结果发现采用CN103040733A公开的方法生产的一批成品0天时双纳美芬含量为0.42％；在避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量为0.78％；放置24个月后，降解杂质双纳美芬含量就超过限度规定并迅速增加至1.66％，不符合药典规定。