[发明专利]熊脱氧胆酸或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物

说明书

本发明公开了一种熊脱氧胆酸及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物。本发明研究发现熊脱氧胆酸及其药用盐对多种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，进一步研究发现是通过降低肿瘤浸润淋巴细胞中调节性T细胞的比例起作用的，所以熊脱氧胆酸能够用于制备抗肿瘤药物，并且熊脱氧胆酸作为一种利胆药物已经应用于临床，不需要进行临床安全评估，具有很好的应用前景，而且能够作为辅助药物，提高抗PD‑1药物的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及熊脱氧胆酸或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物。

背景技术

随着肿瘤发生率和死亡率的逐年上升，恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的重大慢性疾病，是我国乃至全球最严重的公共卫生问题之一，肿瘤控制已成为世界各国政府的卫生战略重点。对于早、中期患者而言，手术是首选的治疗方案。但由于肿瘤起病隐匿，早期诊断困难，多数患者首诊时病变已属局部晚期或已出现远处转移，针对这类患者，放疗、化疗及靶向治疗是目前主要治疗手段，然而它们并未给晚期实体瘤患者带来长期的生存获益。随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的不断发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗在基础和临床研究中取得了迅猛发展，尤其是免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体(PD-L1)抗体，为晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种实体瘤患者带来了长期的生存获益。2018年诺贝尔生理或医学奖也颁发给了James P.Allison教授和Tasuku Honjo教授以表彰他们在人类肿瘤免疫治疗方面做出的贡献。

虽然免疫检查点抑制剂可以显著提高患者的生存率，然而仅有10％～30％的实体瘤患者可以从单药治疗中获益。究其原因，肿瘤内部的免疫抑制性微环境是抗肿瘤免疫无效的重要因素，其中抑制性细胞的浸润具有不可或缺的作用。常见的抑制性细胞包括髓系来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)以及调节性T细胞(简称Treg细胞)。其中，Treg细胞介导的免疫抑制成为有效治疗肿瘤的主要障碍。Woo等首次报道在非小细胞肺癌和卵巢癌患者肿瘤组织中有大量Treg细胞浸润(Woo EY，Chu CS，Goletz TJ，etal.Regulatory CD4+CD25+T cell in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-satge ovarian cancer.Cancer Res,2001,61:4766-72)。随后，一系列报道表明Treg细胞在黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、肺癌和胰腺癌等多种肿瘤癌旁和癌组织中聚集(Zou W.Regulatory T cells,tumour immunity andimmunotherapy.Nat Rev Immunol,2006,6:295-307)。大量实验表明，Treg细胞增多有利于肿瘤的免疫逃逸，就临床病例来讲，乳腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等肿瘤微环境中Treg细胞的增多和预后不良相关。从机制上来说，Treg细胞不仅有能力抑制广泛的抗肿瘤免疫反应，同时还可以促进肿瘤微环境血管再生。所以，选择性去除或抑制肿瘤微环境中的Treg细胞成为肿瘤免疫治疗的新方向。

熊脱氧胆酸(ursodeoxychilic acid，UDCA)作为人胆汁中的天然胆汁盐，是由次级胆酸在肠道还原生成，具有利胆和保护肝细胞的作用，临床上常用来用来预防和治疗胆囊炎、胆管炎、胆汁消化不良和由胆固醇结石和结石引起的黄疸。最近有研究表明，熊脱氧胆酸能够抑制TNF-α，IL-1β，IL6等细胞因子参与炎症反应的调控(Ko,WK.,Kim,S.J.,Jo,MJ.et al.Mol Neurobiol 2018.)。

发明内容

本发明经研究发现熊脱氧胆酸具有抗肿瘤作用，能够用于制备抗肿瘤药物。

熊脱氧胆酸的化学式如式Ⅰ所示：

本发明首先提供了熊脱氧胆酸或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。