[发明专利]吡啶环化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种吡啶环化合物的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将3,5‑二羟基吡啶甲酸、浓硫酸和醇溶剂混合，酯化反应得到得3,5‑二羟基吡啶甲酸甲酯；再依次通过上保护基团、氨化，得到{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑基]氨基}乙酸。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及吡啶环化合物的制备方法。

背景技术

伐度司他(Vadadustat)是一种新型的可滴定口服的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，目前开发用于治疗贫血。Vadadustat利用身体所使用的相同作用机制来自然的适应类似海拔增加所造成的低氧环境。在海拔较高的地方，身体对低氧环境的反应是HIF的增加，它协调了铁动员和红细胞生成素在生产中的相互依赖过程，以增加红细胞的产量，并最终提高氧气输送。

伐度司他(Vadadustat)，结构式如下：

US20070299086公开了伐度司他(Vadadustat)的制备方法，具体如下：

存在如下缺陷：

1.路线共7步，总收率为9％；

2.第一步苄醇取代反应条件苛刻，无法放大(微波反应，190℃)，另外还有一步氢化反应和一步偶联反应，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂。

US20070299086公开了制备方法，具体如下：

存在如下缺陷：

1.路线中有强酸条件，对反应容器要求较高，不利于扩大化生产。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Vadadustat的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

本发明提出了一种制备Vadadustat(如式Ⅵ所示)的方法，包括以下步骤：

(1)将3,5-二羟基吡啶甲酸(式I所示化合物)、浓硫酸和醇溶剂混合，升温反应，完毕，除去溶剂，加入氢氧化钠的水溶液，过滤，得到3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式II所示化合物)；

(2)3,5-二羟基吡啶甲酸甲酯(式II所示化合物)和碱加入到有机溶剂中，氮气保护下加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，室温反应，完毕蒸干溶剂，得到3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)；

(3)3-羟基-5-(三氟甲磺酰基)-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)、3-氯苯硼酸(式Ⅳ所示化合物)、钯催化剂、碱与有机溶剂混合，升温反应，反应完毕，浓缩，得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅴ所示化合物)；

(4)5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅴ所示化合物)、碱的甲醇溶液、甘氨酸与醇溶剂混合，升温反应，反应完毕，加入盐酸溶液并降温，过滤得到{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(式Ⅵ所示化合物)。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中醇溶剂可以为C_1-8(1个碳-8个碳)的醇。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中升温过程中，温度可以为30-80℃。