[发明专利]一种脑部肿瘤靶向肽及其应用

说明书

本发明涉及一种脑部肿瘤的靶向肽，其编码核酸，以及包含所述编码核酸的载体、宿主细胞。所述靶向肽连接诊断标记可用于脑部肿瘤诊断，特别是脑部肿瘤成像；所述靶向肽连接治疗性药物可携带药物直达脑部肿瘤病灶实现脑部肿瘤的治疗。

技术领域

本发明涉及医药及生物工程领域，特别涉及一种蛋白质检测或治疗药物，具体涉及一种能够高效穿越血脑屏障、靶向脑部肿瘤的肽，以及其在脑部肿瘤的活体成像检测、靶向治疗中的用途。

背景技术

大脑是人的高级神经中枢，具有独特的保护机制血脑屏障，该屏障限制了多种物质进入到脑部。脑部与外界有严格的物质限制进入的血脑屏障的阻挡机制，会导致大部分目前有效药物难以到达作用靶点，而难以对脑部疾病进行有效治疗。

RGD为含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg―Gly―Asp)的短肽序列，作为整合素和其配体相互作用的识别位点，介导细胞与细胞外基质及细胞之间的相互作用。肿瘤细胞或者新生血管可以特异表达某些整合素如αvβ3，能以一定的亲和力结合RGD肽，成为肿瘤治疗的新靶点。因此，RGD肽在肿瘤治疗中的应用已成为研究热点，这短肽不仅具有穿越血脑屏障的能力，还具有一定的特异靶向脑部肿瘤的作用。

目前脑部肿瘤治疗药物受限于血脑屏障的作用，能较好穿越血脑屏障额药只有替莫唑胺，但其作用有效性有限。Pboo1短肽可作为一个高效穿越血脑屏障短肽载体，能将其它药物载运通过血脑屏障，这将大大提高脑部药物的使用范围与疗效。

发明内容

为解决上述问题，基于受体介导途径思路，能通过受体LRP1介导的受体途径，参考牛胰岛抑制剂以及β-淀粉样肽跨血脑屏障蛋白保守的活性中心kunitz区域，选择骨架，利用噬菌体展示技术，体外人工合成构建高通量噬菌体展示文库，从基础获取新型自主知识产权高效穿血脑屏障短肽，利用小鼠体内筛选技术，优化筛选流程，通过三轮筛选，得到高效穿过血脑屏障短肽。在此基础上，进一步设计获得高效穿过血脑屏障短肽Pb001，所述Pb001肽C端含有一个RGD肽的序列。

一方面，本发明提供一种脑部肿瘤靶向肽，其特征在于：包括穿血脑屏障区和肿瘤靶向区，所述穿血脑屏障区包括SEQ ID NO:1。

本发明所述脑部肿瘤靶向肽，其特征在于：所述肿瘤靶向区包括RGD序列。

本发明所述脑部肿瘤靶向肽，其特征在于，所述脑部肿瘤靶向肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。

第二方面，本发明还提供编码所述脑部肿瘤靶向肽的核酸。

第三方面，本发明提供包含所述编码核酸的构建体，所述构建体包括核酸表达盒、载体。

本发明所述载体包括原核表达载体和真核表达载体。

第四方面，本发明还提供一种含有所述编码核酸、核酸构建体的宿主细胞。

本发明所述宿主细胞包括原核宿主细胞和真核宿主细胞；所述原核宿主细胞包括大肠杆菌，所述真核宿主细胞包括毕赤酵母、酿酒酵母、昆虫细胞等。

第五方面，本发明还提供所述脑部肿瘤靶向肽在制备脑部肿瘤诊断试剂中的用途。

其中，所述脑部肿瘤靶向肽还连接有活性物质，所述活性物质为诊断标记。

所述诊断标记包括荧光、同位素、放射物质等。

其中，所述脑部肿瘤诊断试剂用于脑部肿瘤成像或脑部肿瘤定位。

第六方面，本发明还提供所述脑部肿瘤靶向肽在制备脑部肿瘤治疗药物中的用途。

其中，所述脑部肿瘤靶向肽还连接有活性物质，所述活性物质为治疗药物。

所述治疗药物包括化疗药、放射物质等。

其中，所述脑部肿瘤靶向肽用于脑部肿瘤靶向治疗。