[发明专利]锌指蛋白ZNF146的用途

说明书

本发明公开了锌指蛋白ZNF146在制备鼻咽癌诊断试剂盒中的应用，以及能够提高细胞或组织中锌指蛋白ZNF146表达量或ZNF146 mRNA含量的试剂在制备抗鼻咽癌的药物中的应用。基于本发明的应用，为鼻咽癌的诊断提供了有力的依据，并为鼻咽癌的治疗提供了新的思路和有效的药物。

技术领域

本发明涉及肿瘤抑制技术领域，尤其是锌指蛋白ZNF146在制备鼻咽癌诊断 试剂盒中的用途。

背景技术

鼻咽癌是我国南方高发的恶性肿瘤，主要治疗手段是放疗和化疗。但是放化 疗尤其是放疗存在着严重的头颈部并发症，主要包括长年的口干、牙齿松动、耳 鸣、消瘦和体质虚弱等；晚期远处转移病人仍然缺乏有效的治疗手段^[1]。因此， 阐明鼻咽癌进展的分子机制，为发展新的治疗手段和策略提供理论依据，具有重 要意义。

转录因子在调节基因表达过程中发挥关键作用，其异常是癌症发生发展的主 要原因之一，因此也是癌症诊治靶标的研究热点^[2]。目前已报道的鼻咽癌相关转 录因子包括：1)功能激活或者上调的转录因子：MYC^[3]、HIF1A^[4]、EZH2^[5]、 COPS5^[6]、TWIST1^[7]、BMI1^[8]、EPAS1^[9]、SNAI1^[10]和PARP1^[11]；2)功能抑制或 者下调的转录因子：PML^[12]、NRF1^[13]、PAWR^[14]、FEZF2^[15]、ATOH8^[16]、HOXC8^[17]、 PRDM2^[18]、RARB^[19]和HOPX^[10]等。这些转录因子的功能涉及鼻咽癌的增殖、干 性、转移和治疗耐受等特性，因此成为鼻咽癌诊治研究的靶标。

转录因子ZNF146是一个33KDa的Kruppel蛋白，结构上仅由10个重复的 锌指结构域(motif)组成^[20](图1)，在人的各种组织中普遍高表达^[21] (http://www.proteinatlas.org)，表现出“看家基因”的特性。转基因小鼠显示，乳 腺特异性表达ZNF146导致乳腺发育迟滞^[22]，表现出“生长抑制”的特性。除了转 录因子活性以外，已知ZNF146与端粒蛋白hRap1^[20]和泛素连接酶UBC9^[23]存在 相互作用。目前，ZNF146调控的下游靶基因以及上游调控其表达的基因未见报 道。总之，目前ZNF146的功能还知之甚少。

常见抑瘤基因(如TP53和RB1等)在鼻咽癌中鲜有发生突变^[24]。目前，已 报道的鼻咽癌相关抑瘤基因(如CDKN2A/B、RASSF1、THY1、CADM1、DLC1、 PTPRG、SOX1和DAB2等)大多由于启动子甲基化导致表达下调或缺失，从而 失去抑瘤作用^[24]。最近，南方医科大学李欣教授课题组也发现，启动子甲基化是 抑瘤基因PTEN在鼻咽癌表达下调的原因之一^[25]。为全面探究鼻咽癌的甲基化图 谱，中山大学马骏教授课题组开展了鼻咽癌全基因组的甲基化分析^[26]，发现2173 个CpG岛在鼻咽癌特异甲基化；同时他们发现转录因子HOPX的启动子甲基化 介导鼻咽癌的远处转移^[10]。但是，在他们发现的2173个鼻咽癌特异甲基化CpG 岛中，没有ZNF146的CpG岛；可能的原因是，他们所用的Illumina 450K BeadChip 中，有关ZNF146CpG岛的探针在鼻咽癌中没有检测到信号。

发明内容