[发明专利]一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]

说明书

本发明公开了一种α‑芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I 15L]，α‑芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I 15L]结构如下本发明的有益效果是得到新的α‑芋螺毒素Mr1.1，能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α‑芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]。

背景技术

α9α10乙酰胆碱受体(nAChR)为近年来新发现的乙酰胆碱受体亚型之一，是治疗慢性疼痛的靶标，对外伤和化疗引起的疼痛具有明显作用，另外α9α10nAChR被发现在肿瘤细胞中被过量表达，也可作为抗肿瘤药物作用靶点。目前，特异性作用于α9α10nAChR的α-芋螺毒素为Vc1.1，RgIA和PeIA等。但是由于人体和老鼠体内α9α10nAChR的差异性，这些毒素在人体α9α10nAChR上的活性明显下降，不足以成药。其中Vc1.1本已进入二期临床，结果在人体α9α10nAChR上活性下降了100倍(相比于老鼠α9α10nAChR)。因此急需找出新的能够特异性作用于人体α9α10nAChR的芋螺毒素，并对其进行构效关系研究，以便开发出新的用于治疗疼痛或抗肿瘤的多肽类药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]，本发明的有益效果是得到新的α-芋螺毒素Mr1.1，能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α-芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。

本发明所采用的技术方案是α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]结构如下

进一步，所述α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α-芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。

附图说明

图1是Mr1.1以及Mr1.1[I15L]的合成方法。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]是通过PCR对Conus marmoreus的毒液管的cDNA序列进行扩增而得到的新的α-4/7芋螺毒素。Can Peng.Weihua Chen.et.al.的研究表明，Mr1.1可在体外特异性抑制鼠神经元nAChR，并在体外显示出镇痛作用。Mr1.1能够特异性作用于老鼠α7nAChR。其能够在1umol水平抑制40％乙酰胆碱引起的α6α3β2nAChR的电流强度，因此，其镇痛作用来源于其对于这些受体的作用上，不仅仅包括α7nAChR。关于其合成，Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]通过化学合成的手段进行研究，以固相合成为基础，采取Fmoc保护的策略，以及二步氧化法合成得到，Mr1.1以及Mr1.1[I15L]的合成方法如图1所示。

α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]为多肽类化合物，其包含有两对二硫键，为I–III、II–IV连接方式,且C端酰胺化。其结构如附图所示(其氨基酸结构均用氨基酸的简写表示，两个半胱氨酸之间的连接表示其侧链之间形成的二硫键)。α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]结构如下：