[发明专利]一种具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫醇类化合物，具体涉及含有6(7)‑取代‑N‑(6‑巯基己基)‑吡唑并[3,4‑e]吲唑‑3‑甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐、水合物，及其包含所述化合物和其药学上可接受的盐、水合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。本发明所述化合物的结构如式I所示：其中，A、X、R如权利要求和说明书所述。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫醇类化合物，具体涉及含有6(7)-取代-N-(6-巯基己基)-吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐、水合物，及其包含所述化合物和其药学上可接受的盐、水合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。

背景技术：

表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性伤害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，是肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，HoS1，HoSt2同源的Ⅰ类，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；与酵母Hda1，HoS3同源的Ⅱa类，包括HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9，Ⅱb类包括HDAC6、HDAC10；与酵母Sir2同源的Ⅲ类，包括SIRT1～SIRT7；与Ⅰ和Ⅱ类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的Ⅳ类，包括HDAC11。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为经典的Zn²⁺依赖的HDACs，而第Ⅲ类属于Sirtuin家族，为NAD⁺依赖的HDACs。研究表明，第Ⅰ和Ⅱ类HDACs能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs为靶点的抑制剂研究已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。

本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有6(7)-取代-N-(6-巯基己基)-吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段的硫醇类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的HDAC抑制作用。

发明内容：

本发明旨在提供一种具有HDAC6抑制活性且具有良好抗肿瘤活性的硫醇类化合物及其制备方法，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。化合物具体包含以下片段：6(7)-取代-N-(6-巯基己基)-吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段。

本发明涉及式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：

其中，