[发明专利]一种DL-萘普生的合成工艺

说明书

本发明公开了一种DL‑萘普生的合成工艺，以6‑甲氧基‑2‑丙酰萘为原料，与二元醇A及氯化铜反应，得到缩酮A，经提纯或不经提纯的缩酮A经重排反应得到酯化物A；缩酮A或经酸性水解得到2‑氯‑丙‑1‑酮，经提纯或不经提纯的2‑氯‑丙‑1‑酮与二元醇B进行缩酮反应得到缩酮B，缩酮B再进行重排反应得到酯化物B，酯化物A或B在强碱性条件下水解，再经酸化得到DL‑萘普生；酯化物A或B也可以与羧酸盐等在合适的碱性条件下反应得到酯化物，再经强碱性条件下水解，酸化得到DL‑萘普生。本发明使用氯代缩酮一锅法，较现有工艺省去了低沸点的乙醇溶剂，氯代剂再生循环，减少了分离等环节；本发明工艺路线环境友好，合成效率高，原料较现有国内工艺低廉。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一类萘普生合成工艺。

背景技术

萘普生为非甾体类消炎镇痛药，广泛应用于镇痛，抗炎，解热等作用，用于风湿，类风湿关节炎的治疗，也用于骨关节炎，强制性脊髓炎，痛风，运动系统的慢性疾病及轻、中度疼痛等治疗；萘普生是一种剂量小，药效长，副作用低的优良药品。

萘普生专利于1993年到期，近年来，新的合成路线不断涌现，可以查询到的合成方法很多，总计有十二种之多，其中6-甲氧基-2-丙酰萘工艺2种；6-甲氧基-2-乙酰萘工艺5种，2-甲氧基萘工艺3种，非对称合成工艺2种，这些合成路线总体上可以分为两大类，其一是先合成外消旋的萘普生，然后通过使用拆分的方式得到具有光学活性的S-萘普生；其二是不对称合成法：通过采用手性辅助剂或手性催化剂，直接合成S-萘普生；但真正实现工业化的工艺只有乙酰萘工艺和丙酰萘工艺，目前，见于报道的工业化生产的工艺都是第一类方法，即先合成外消旋体，再拆分的工艺。比较有代表性的专利有CN 101234963A，CN102731295 B，CN 102367225 B，发表的期刊论文可查的主要为《一锅重排法合成萘普生》，工业化技术可查的有江苏八巨药业《年产2400萘普生等项目环境影响报告书》。现将常见的萘普生合成工艺介绍如下：

乙酰萘工艺：

darens合成法：乙酰萘与氯乙酸乙酯在乙醇钠条件下反应，再用盐酸中和，并氧化制得；该法优点原料易得，成本较低，各步反应工艺要求较低，易于工业化，缺点是所用溶剂毒性大，收率低，提纯难。

氰乙酸乙酯缩合法：乙酰萘与氰乙酸乙酯反应后，再氧化，碱化，酸化等工序；该法优点：原料易得，毒性低，缺点收率低，三废大。

腈醇法：涉及氰化钠，剧毒；二氯卡宾法，二氯卡宾活性高，副反应多，分离，提纯难；羰基加成法，先催化加氢，后催化加压加成，工艺安全性低。

丙酰萘工艺：

直接重排法：该工艺需要使用碘，目前只见于研究阶段。

1,2-芳基重排法（α-卤代丙酰萘重排法）：即2-卤代-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮缩酮重排法；据文献报道：凡是2-卤代-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮经缩酮，转位反应后形成的酯，在强碱性条件下水解，会形成环氧化物，比如环氧乙烷，环氧丙烷，氧杂环丁烷，2,2-二甲基环氧丙烷等等，环氧乙烷，环氧丙烷常温下为气体，爆炸极限为3%至100%；氧杂环丁烷沸点50℃，爆炸极限也比较宽，这就导致了工业化尾气处理等难度加大，不利于安全生产。

一锅重排法：《一锅重排法合成萘普生》文章中提到的在甲醇或乙醇中直接用氯化铜氯化的工艺，实验室中重复不出来，且杂质太大，也没有得到其他相关技术的佐证。

发明内容

本发明的目的是对现有的工业化技术进行改变，提供一种流程更短，风险更小，成本更低，污染更小，更适合工业化生产的一种DL-萘普生的合成工艺。

为实现上述目的，本发明技术解决方案如下：