[发明专利]一种含三氟甲基3，6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法

说明书

本发明提供了一种含三氟甲基3,6’‑非对称双吲哚化合物及其合成方法，在溶剂中加入三氟甲基吲哚甲醇类化合物、2‑取代吲哚、Lewis acid催化剂，进行付‑克烷基化反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，然后将反应液旋蒸浓缩，并通过硅胶柱层析得到目标产物含三氟甲基3,6’‑非对称双吲哚化合物，该含三氟甲基3,6’‑非对称双吲哚化合物具有三氟甲基取代的季碳中心。整个反应采用“一锅法”进行，操作简便高效，产率较高且反应底物范围广。研发制得的含三氟甲基3,6’‑非对称双吲哚化合物具有潜在生物活性，可经过后续测试或者改性成为药物。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法。

背景技术

吲哚类化合物是一类重要的生物碱，广泛存在于天然产物中。双吲哚类化合物作为吲哚类化合物的一个重要分支，其结构含有两个吲哚并具有吲哚类化合物的一系列特性，在医药以及材料等领域应用广泛。例如，天然产物mucronatins A和B表现出乙酰胆碱酯酶抑制活性；从新喀里多尼亚海绵中分离出的双吲哚生物碱C和D表现出抗血清素活性，对丝氨酸生长抑制素和神经肽Y受体具有很强的活性。目前，对称双吲哚类化合物的合成已被广泛探索，并应用于很多领域。与之相比，非对称双吲哚类化合物其药理特征也引起极大关注，但是关于其合成研究报道较少。

目前，主要通过3-吲哚甲醇和不同吲哚的付-克烷基化反应合成非对称双吲哚类化合物 (Tetrahedron,2005,61(43):10235-10241；Green Chemistry,2016,18(4):1032-1037)，但是这类方法只适用于合成3,3’-非对称双吲哚化合物。

含氟基团可替代药物分子中的其他基团，能够显著提高药物的药用价值以及性能。含有三氟甲基(-CF₃)的化合物在药物、农药、材料以及染料方面得到了广泛应用。例如，治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗关节炎的药物Celebrex和抗艾滋病药物Efavirena等都含有三氟甲基。但是，含氟杂环化合物的制备比较困难，有关其合成的研究报道较少。

非对称双吲哚类化合物以及含氟化合物都在医药领域有显著的功效，将三氟甲基引入到双吲哚类化合物中将具有潜在的药用价值。其次，吲哚C-6位置活性比较低而需要借助合适的导向基团和催化剂的作用，对于吲哚C-6位上的C-H键活化或者官能团化的成功例子极少。

目前，对于非对称双吲哚的研究大多局限于3,3’-非对称双吲哚化合物的合成，而对3,6’- 非对称双吲哚化合物的合成研究很少，目前仅有一例文献报道可实现合成3,6’-非对称双吲哚(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57:11004-11008)，该文献使用6-吲哚苄醇与吲哚在磷酸催化下付-克烷基化反应得到3,6’-非对称双吲哚，但该方法的原料不易制备，并且合成的产物仅仅具有双吲哚取代的三级碳中心，不能够得到具有季碳中心的双吲哚化合物。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中在合成含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物方面的不足，提供一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法。该3,6’-非对称双吲哚化合物具有三氟甲基取代的季碳中心，并且制备方法具有底物适用范围广、简便高效等优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物，其结构式如式(I)所示：

其中，R¹、R²、R³为各自独立的基团，R¹选自卤素原子、甲氧基、甲基、酯基、羟基或烷基中的一种；R²选自苯基、卤素取代苯基、烷基取代苯基或萘基中的一种；R³选自苯基、环烷基或烷基的一种。