[发明专利]CARM1小分子抑制剂的化合物及用途

说明书

CARM1小分子抑制剂的化合物及用途，涉及药物新用途。通过分析CARM1的晶体结构模型，结合虚拟筛选和随机筛选方法，通过体外筛选模型，提供24个分属多种结构类型的CARM1小分子抑制剂的化合物及其用途。所述CARM1小分子抑制剂的化合物的可药用盐，包括与以下酸形成的酸加成盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸中的一种，还包括无机碱的酸式盐，无机碱的酸式盐包括碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐中的一种。药理试验显示，涉及的24个化合物均具有CARM1抑制活性和抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及药物新用途，尤其是涉及24个小分子化合物的可药用盐、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为精氨酸甲基转移酶CARM1酶活性抑制剂的抗癌用途。

背景技术

在中国，癌症已成为死亡率最高的疾病之一，也是癌症发病率增长最快的国家之一，并且发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势，因此寻找对癌症发生发展起关键作用的调控因子并以此为药物靶点而设计出有效而特异的小分子抑制剂，具有重要的学术价值和社会效益。

组蛋白的翻译后修饰作为表观遗传中重要的调控机制之一。该类修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化等，通常发生在组蛋白氨基末端，影响基因转录和DNA损伤修复等过程。组蛋白甲基化是目前发现的最为常见修饰之一，发生在组蛋白氨基末端的精氨酸或赖氨酸残基上。组蛋白甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶和甲基化识别蛋白分别承担组蛋白甲基化的“写”、“擦”和“读”功能，共同调节组蛋白的甲基化状态。精氨酸甲基化是细胞内广泛发生的重要翻译后修饰，由蛋白精氨酸甲基转移酶(N-arginine methyltransferases,PRMTs)介导将甲基化辅因子SAM的甲基转移至精氨酸侧链的氮原子上。PRMTs既可甲基化组蛋白，也可甲基化非组蛋白。根据甲基化形式的不同，精氨酸甲基转移酶主要分为三类：

I型负责催化单甲基化及不对称双甲基化，包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4(CARM1)、PRMT6和PRMT8；

II型负责单甲基化修饰及对称性双甲基化，包括PRMT5和PRMT9；

III型只催化精氨酸的单甲基化，为PRMT7。

此外，PRMT10和PRMT11的底物未见报道。研究发现，精氨酸甲基化参与基因表达调控、细胞信号转导调控、蛋白定位、DNA损伤修复和RNA加工等一系生物过程。PRMTs的异常表达和功能紊乱与多种疾病相关，在恶性肿瘤的发生发展和侵袭转移过程中发挥了重要作用。