[发明专利]一种(R)-邻氯扁桃酸的分离提取方法

说明书

本发明涉及到一种手性医药中间体的提取方法，具体讲，涉及一种(R)‑邻氯扁桃酸的分离提取方法，至少包括以下步骤：将强碱性阴离子树脂进行预处理，预处理包括依次进行碱洗和酸洗的步骤；强碱性阴离子树脂优选季胺盐强碱性阴离子树脂；采用处理后的强碱性阴离子树脂对(R)‑邻氯扁桃酸的待处理液进行吸附；采用洗脱剂进行洗脱，得到洗脱液，洗脱液经萃取、浓缩后得到(R)‑邻氯扁桃酸。本发明的分离提取方法分离效果好，收率高，并且使用的强碱性阴离子树脂使用寿命长久，分离的水相体系可继续为下一次的生物催化提供反应体系，降低了生产成本并减少了废水的排放。

技术领域

本发明涉及到一种手性医药中间体的提取方法，具体讲，涉及一种(R)-邻氯扁桃酸的分离提取方法。

背景技术

手性药物的合成开发技术已经成为当今社会制药领域的研究热点和制高点，手性药物的开发与相关技术的提升也极大促进了相关药物的提取方法的探索。

邻氯扁桃酸，又名α-羟基邻氯苯乙酸，分子式为C₈H₇O₃Cl，其相对分子质量为186.5，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产，不对称合成，光学拆分等多个领域都有广泛的应用，而其中的(R)-邻氯扁桃酸可以合成新型的安全高效的抗血小板聚集药物氯吡格雷。氯吡格雷化学名为(+)-(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种血小板聚集抑制剂，临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其他动脉的循环障碍疾病，抑制动脉粥样硬化的形成，与其他几种应用广发的血小板抑制剂(阿司匹林，噻氯匹定等)相比较，其作用强度与耐受性均高于噻氯匹定，而与阿司匹林的总体耐受性相当，副作用也较其他的几种抑制剂更小，更适宜和阿司匹林联合使用。氯吡格雷由法国的赛诺菲与美国的施宝贵与1996年研发，与次年获得FDA批准，至1998年三月正式在美国上市，其商品名为“波立维”，据2008年的有效数据统计，氯吡格雷的销售额为94亿美元，单药销售收益排名全球所有药品的第二位，随着氯吡格雷的成功，其需求量也断提升，的作为硫酸氢氯吡格雷的一个重要的中间体，随着氯吡格雷在中国仿制药领域的逐步扩大，邻氯扁桃酸的需求也在扩大，不仅如此，邻氯扁桃酸其他用途的进一步开发，其市场需求量也日益扩大，且市场价格高昂，市场需求无法得到满足，因此，对邻氯扁桃酸进一步研究开发将具有良好的经济效益和社会效益，特别是提取光学纯的邻氯扁桃酸的一系列技术就显得格外关键。

离子交换法是利用特定的有机高分子树脂直接分离有机物，具有设备简单，操作容易，工艺流程短，选择性高，树脂容易再生的优点，利用离子交换树脂对邻氯扁桃酸进行吸附分离，可以从催化反应体系中直接提取邻氯扁桃酸，其主要依据是离子交换树脂对扁桃酸和杂质的亲和力的不同，离子交换树脂对邻氯扁桃酸的亲和力取决于扁桃酸的理化性质，树脂的功能团特点以及溶液中的其他杂质和离子的影响，由于邻氯扁桃酸为弱酸性有机酸，根据离子交换理论，应该使用碱性树脂对其分离提取。离子交换树脂可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂和两性离子交换树脂。它们原理如下：

阳离子交换树脂原理：

(1)强酸性阳离子树脂

这类树脂含有大量的强酸性基团，如磺酸基-SO₃H，容易在溶液中离解出H⁺，故呈强酸性。树脂离解后，本体所含的负电基团，如SO₃^-，能吸附结合溶液中的其他阳离子。这两个反应使树脂中的H⁺与溶液中的阳离子互相交换。强酸性树脂的离解能力很强，在酸性或碱性溶液中均能离解和产生离子交换作用。

树脂在使用一段时间后，要进行再生处理，即用化学药品使离子交换反应以相反方向进行，使树脂的官能基团回复原来状态，以供再次使用。如上述的阳离子树脂是用强酸进行再生处理，此时树脂放出被吸附的阳离子，再与H⁺结合而恢复原来的组成。

(2)弱酸性阳离子树脂