[发明专利]一种乐平霉素的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种式V所示的乐平霉素的制备方法及其中间体，以天维菌素为起始原料，分别经过酸水解反应，5位羟基上保护基，然后与2‑甲氧亚氨基苯乙酸经过SN₂反应，最后脱除5位羟基保护基得到式V化合物。本发明具有成本低，纯度高，收率高和适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及农药领域，尤其涉及一种乐平霉素的制备方法及其中间体。

背景技术

乐平霉素(lepimectin)，结构式如式V所示，是日本三共公司开发的又一个成功的16元大环内酯类抗生素，并于2006年在日本登记使用。该产品含有乐平霉素A3和乐平霉素A4两个有效组分，其中乐平霉素A3含量≤20％，乐平霉素A4含量≥80％。乐平霉素主要应用于农业害虫防治，靶标为鳞翅目和同翅目害虫，如斜纹夜蛾、小菜蛾、棉铃虫和粉蚧类等，主要作用方式是胃毒和触杀。乐平霉素相较于其他阿维菌素类药物的优势在于不受温度影响，更稳定，具有速效性。如对灰翅夜蛾处理6h后即呈现症状，并很快死亡，呈现100％的杀虫活性。

乐平霉素A3：R＝CH₃；乐平霉素A4：R＝C₂H₅

乐平霉素毒性试验表明，对大鼠的经口、经皮和吸入急性毒性LD₅₀分别为1210mg/Kg，2000mg/Kg，5.15mg/L，属于低毒农药。与同类药物阿维菌素(avermectin)，埃玛菌素(emamectin)及米尔贝霉素(milbemycin)相比，乐平霉素的毒性更小，安全性更高。另外，作为新型杀虫剂，与米尔贝霉素，阿维菌素相比，乐平霉素对某些靶标的杀虫活性更高，用量更少，且与阿维菌素等无交互抗性的杀虫剂之一。因此，乐平霉素是非常有开发潜力的品种。

现有技术制备乐平霉素工艺的最初始原料都是米尔贝霉素，如专利EP0675133B1，公开了如下反应通式：

具体公开了：以15-羟基-5-酮米尔贝霉素A4为物料，经过碘化亚铜催化重排并酯化得到13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)-5-酮-米尔贝霉素A4，后经5位酮还原成羟基得到产物13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔贝霉素A4。其中，15-羟基-5-酮米尔贝霉素A4是参考EP0147852公开的方法制备，该方法以米尔贝霉素A4为起始原料，分别经14,15位环氧化反应、5位羟基上保护基、与叠氮酸反应环氧开环，最后脱去5-羟基保护基得到15-羟基米尔贝霉素A4，15-羟基米尔贝霉素A4经常规的氧化剂(如二氧化锰等)氧化得到15-羟基-5-酮米尔贝霉素A4。上述工艺缺点是：1、工艺路线长，米尔贝霉素发酵单位较低，成本相对较高，无论是对于乐平霉素的产业化还是在农药市场上的推广应用都具有很大的限制；2、得到的终产物13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔贝霉素A4母核中的13位碳以α构型和β构型的混合形式存在，需通过拆分技术得到13位为β构型的乐平霉素A4，不适合工业化大生产；3、以15-羟基-5-酮米尔贝霉素A4为原料制备13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔贝霉素A4的工艺总收率较低，约为26％，其中，原料15-羟基-5-酮米尔贝霉素A4还需由米尔贝霉素A4为起始原料经过5步反应制备得到，因此从米尔贝霉素为最初始的原料制备13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔贝霉素A4总收率远低于26％。

综上所述，为加快乐平霉素的推广和应用，需要寻找一种生产路线较短，成本低，收率高，适合工业化大生产的乐平霉素制备工艺。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种制备乐平霉素的中间体式III化合物：

其中：R为甲基或乙基，G为羟基保护基，优选硅醚类保护基或烯丙氧羰基。

本发明的优选方案，所述硅醚类保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。