[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法，包括如下步骤：哌嗪与邻溴碘苯在缚酸剂、催化剂作用下进行缩合反应；其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：1‑1.5时，缩合反应得到2‑溴苯基哌嗪；哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：2‑3时，缩合反应得到1,4‑二(2‑溴苯基)哌嗪。本发明合成路线短，原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，产品纯度高、收率高。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法。

背景技术

氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯巯基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症。其化学结构式如下：

氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究表明，其具有可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运的功能，是第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物。

氢溴酸沃替西汀合成的关键在于其杂质的控制，因此氢溴酸沃替西汀的杂质合成研究具有重要意义。2-溴苯基哌嗪(杂质I)和1,4-二(2-溴苯基)哌嗪(杂质II)是氢溴酸沃替西汀生产制备过程中产生的两种杂质，其结构式如下：

目前，国内外对其合成报道较少。因此，提供一种简便高效的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，研究意义重大，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法，本发明合成路线短，原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，产品纯度高、收率高。

本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法，包括如下步骤：哌嗪与邻溴碘苯在缚酸剂、催化剂作用下进行缩合反应；其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：1-1.5时，缩合反应得到2-溴苯基哌嗪；哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：2-3时，缩合反应得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪。

优选地，缩合反应在氮气氛围中进行。

优选地，缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的一种；优选地，缚酸剂为叔丁醇钠。

优选地，催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯。

优选地，哌嗪与邻溴碘苯在缚酸剂、催化剂作用下，在反应溶剂中回流进行缩合反应。

优选地，缩合反应后，经柱层析纯化。

优选地，反应溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。

优选地，反应溶剂为甲苯。

优选地，2-溴苯基哌嗪的柱层析流动相为二氯甲烷和甲醇混合溶液，其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为20-30：1。

优选地，1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的柱层析流动相为石油醚和乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100-120：1。

优选地，缩合反应的时间为5-8h。

优选地，哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1：2-5。

优选地，哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1：3-4。

优选地，哌嗪与催化剂的摩尔比为1：0.003-0.01。

优选地，哌嗪与反应溶剂的重量体积(g/ml)比为1：15-25。