[发明专利]一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂

说明书

本发明提供了一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂，该组合物包括猪胆酸、猪去氧胆酸、甘氨猪胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺猪去氧胆酸以及由猪胆酸或猪去氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的猪胆酸衍生物。该组合物制作的药物作用靶点之一是肠道上皮内分泌细胞，通过药物刺激，可以激动胆汁酸膜受体TGR5，同时拮抗胆汁酸核受体FXR，共同达到刺激肠道内分泌细胞分泌GLP1的效果，以此降低血糖；同时，检测人体该组合物的含量，可以预测未来糖尿病风险、筛查糖尿病或早期发现，为患者争取治疗时间；而且，治疗后也可以通过检测该组合物含量来评价治疗效果。

技术领域

本发明属于医药、生物技术领域，特别涉及一种预测及治疗2型糖尿病的组合物、评价方法及其制剂。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，并伴有多种并发症，如心脏、血管、眼、肾脏和神经等，会产生多种症状，如尿频、口渴、饥饿、糖尿病酮酸中毒和高渗性昏迷。随着人口老龄化及生活质量的提高，糖尿病的发病率也以惊人的速度逐渐上升。2000年全球糖尿病总人数1.5亿，而2017年发展为4.22亿，年死亡率达到了160万人。预计到2040年，全球糖尿病患者数量将达到6.42亿。2007年中国有9240万糖尿病患者，患病率9.7％，2015年中国有1.09亿糖尿病患者，患病率10.6％，增长速度惊人。同时，糖尿病在全球范围内的儿童和青少年中日益增加。因糖尿病死亡人数和医疗费用支出日益增加，糖尿病疾病负担日趋严重。特别是，糖尿病在中国和其他发展中国家中的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来了沉重负担。如何预防和治疗糖尿病迫在眉睫。

胆汁酸是一类胆烷酸的总称，它是胆汁中的主要成分，在肝脏微粒体内由胆固醇转化合成，通过胆道系统排泄进入肠道，介导脂类、脂溶性维生素等物质的吸收。近年研究发现，胆汁酸不仅是食物消化吸收中的重要物质，更可以调节内分泌代谢，与代谢性疾病有密切关系。早期已经有研究结果显示，2型糖尿病患者的胆汁酸异常，经过胰岛素治疗后的患者胆汁酸异常也能得到改善。Rebecca等发现，在2型糖尿病患者中，胆汁酸组成发生了变化，使胆汁酸的疏水性增加，特别是12α羟基化胆汁酸(包括胆酸、脱氧胆酸及他们的结合形式，由关键酶CYP8B1催化)发生变化，研究发现12α羟基化胆汁酸同其他类型胆汁酸的比值升高与胰岛素敏感性降低有关，并通过钳夹实验在动物模型与人体中证实了此观点。另有研究发现，糖尿病患者的胆汁酸水平发生显著紊乱，通过代谢手术治疗后，不但血糖水平得到了改善，胆汁酸水平也得到恢复，术后胆汁酸池显著上升。

近年来，越来越多研究显示，胆汁酸可以作为信号分子，通过FXR、TGR5等胆汁酸受体调控代谢，包括血糖。FXR是胆汁酸核受体，胰腺β细胞中存在FXR，胆汁酸与FXR的结合可刺激胰岛素释放；小肠细胞中也存在FXR，与胆汁酸结合后可激活FGF19分泌入血液，而FGF19有类胰岛素样作用；另外FGF19能抑制cAMP反应元件结合蛋白(cyclic AMP responseelement binding protein,CREB)的磷酸化从而减少肝脏糖异生。胆汁酸还可以通过FXR-SHP途径来抑制糖异生相关基因的表达。此外，有报道显示，拮抗肠道FXR反而可以诱导肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)。TGR5是胆汁酸膜受体，可在人体多个器官中表达，与代谢性疾病相关的有肠道、胰腺、骨骼肌组织等。TGR5活化诱导肠内分泌细胞GLP1分泌。另外胆汁酸亦可直接刺激胰岛细胞中的TGR5受体促进胰岛素释放。在骨骼肌组织中，TGR5的活化可诱导2型脱碘酶基因(deiodinase type 2，D2)的表达，增加能量消耗。

不同物种糖尿病的易感性不同。猪饮食多运动少，易胖体质，是典型的易引发糖尿病的生活方式。但是，即使在高脂高糖饲料诱导下，猪也不易患糖尿病。因为这个代谢特征，猪甚至被当作动物模型用来研究低血糖疾病。我们分析比较了猪和人、小鼠的血糖，发现猪的平均血糖为4.4±0.1mmol/L，人的平均血糖5.5±0.0mmol/L，小鼠的平均血糖5.3±0.2mmol/L(图1)，猪恰恰是血糖水平较低的一个物种。