[发明专利]一种含N-甲基莫西沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含N‑甲基莫西沙星的双‑氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用，其化学结构通式如下式I所示：通式I中，R为‑CH₂‑CH₃、环丙基或‑CH₂‑CH₂F；L为‑Cl、‑F、1‑哌嗪基、取代的哌嗪‑1‑基或含氮稠杂环；X为‑CH、‑N、‑CF或‑COCH₃；或R与X共同构成噁嗪环或噻嗪环。本发明的双‑氟喹诺酮噁二唑脲类衍生物，实现了双‑氟喹诺酮骨架及噁二唑杂环和功能基脲类的有机拼合，进而实现不同药效团的迁越与叠加，增加了氟喹诺酮的抗肿瘤活性和选择性，降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于新药发现与创新药物合成技术领域，具体涉及一种含N-甲基莫西沙星的双- 氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，同时还涉及该类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药研发起源于先导物的发现，而对先导物的结构优化是促进其向成药发展的关键环节。基于结构或机制的理性药物设计策略，利用现有药物的优势骨架或药效团片段，创建对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物是新药研发最经济有效的策略。基于此，一方面考虑到氟喹诺酮(FQs)作为一类临床广泛使用的抗菌药，其抗菌优势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶标—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶酶，可通过结构修饰的策略将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，进而发现新结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物。与此同时，构效关系研究发现氟喹诺酮C-3羧基虽是抗菌活性所必需的，但并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等排体可显著提高其抗肿瘤活性，这为如何转化抗菌氟喹诺酮药物到抗肿瘤FQ分子提供了新思路。然而，问题是选择怎样结构类型的羧基等排体，并采取与氟喹诺酮骨架怎样的连接方式将有利于靶向小分子先导物的发现，进一步创新驱动靶向抗肿瘤氟喹诺酮药物的发现仍是目前亟待解决的课题。另一方面，基于蛋白酪氨酸激酶(PTK)靶点而构建的靶向抗肿瘤药物分子已取得重大进展，且有众多小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKIs)进入肿瘤的临床靶向治疗，进而激发了靶向治疗药物的发现与研发。同时，对已上市的靶向PTKIs分子的结构进行剖析，其结构可分为芳氨基嘧啶类如伊马替尼(A)、芳氨基喹唑啉类如吉非替尼(B)、双芳基脲类如瑞戈菲尼(C)和α，β-不饱和酮类如舒尼替尼(D)等四种结构类型(如下所示)：

如果能将氟喹诺酮与靶向PTKIs分子相结合，既保留抗肿瘤氟喹诺酮的结构特点，又体现出靶向PTKIs分子的脲结构特色，这将会为靶向肿瘤治疗药物的发展提供新思路。

发明内容

本发明针对如何将氟喹诺酮与靶向PTKIs分子相结合的技术问题，提供一种含N-甲基莫西沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，所制备的衍生物具有增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。

为了实现以上目标，本发明所采用的技术方案是：一种含N-甲基莫西沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物，具有如下式I的结构通式：

通式I中，R为-CH₂-CH₃、环丙基或-CH₂-CH₂F；

L为-Cl、-F、1-哌嗪基、取代的哌嗪-1-基或含氮稠杂环；

X为-CH、-N、-CF或-COCH3；

或R与X共同构成噁嗪环或噻嗪环。

优选地，所述的含N-甲基莫西沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物具体为如下式 I-1至I-18所示结构的化合物：