[发明专利]一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法

说明书

本发明涉及一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供了一种帕立骨化醇软胶囊，内容物包括活性成分，抗氧化剂和溶剂，所述活性成分包括帕立骨化醇和一氟磷酸二钠。本发明对帕立骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，采用丙二醇和水作为溶剂，同时采用油溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂两种抗氧化剂能够有效的提高帕立骨化醇软胶囊的稳定性，并且将帕立骨化醇和一氟磷酸二钠联合用于治疗骨质疏松，取得了预料不到的协同增效效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法。

背景技术

帕立骨化醇(Paricalcitol)，化学名(1R，3R)-5-[(2E)-2-[(1R，3aS，7aR)-1-[(E，2R，5S)-6-Hydroxy-5，6-dimethylhept-3-en-2-y1]-7a-methyl-2，3，3a，5，6，7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1，3-diol，结构式如下：

帕立骨化醇为活性维生素D类似物，是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链(D2)和A环(19－nor)进行修饰，可有效抑制甲状旁腺激素(PTH)水平。帕立骨化醇结构虽与骨化三醇相似，但与骨化三醇相比，它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。

帕立骨化醇最早于1998年以注射制剂(Zemplar)在美国上市，2005年，美国FDA批准了帕立骨化醇用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)。帕立骨化醇同维生素D一样通过结合维生素D受体(VDR)而发挥相应的生理效应。随着VDR在各不同组织表达的发现和相应生理作用的揭示，大量研究显示，帕立骨化醇除了对SHPT，其他如肾脏疾病、心血管疾病、免疫炎症反应、肿瘤等都有一定的疗效。

帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对pH、氧气较为敏感。目前帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种。稳定的软胶囊和注射液剂型需求极大。

CN106474086A公开了一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为1:600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁＝1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁＝1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁＝1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。上述的具体处方能够较大幅度地缩短帕立骨化醇软胶囊的崩解时间。

CN104162168A公开了一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为0.007％～0.5％的帕立骨化醇环糊精包合物，其中主药帕立骨化醇与环糊精的比例按重量份计为2:1～200:1，通过处方和工艺改善了此类药物对氧气、湿气的极不稳定性，使制得的片剂产品质量稳定，同时具有较高的溶出度，在胃液中迅速溶解，快速起效。