[发明专利]一种新的肝硬化或肝纤维化标志物

说明书

本发明涉及肝硬化、肝纤维化的诊断和治疗领域，本发明具体涉及高尔基体蛋白73(GP73)和用于检测高尔基体蛋白73(GP73)浓度的物质在制备筛查或辅助诊断肝硬化或肝纤维化相关疾病的产品或辅助判断疾病的预后的产品中的应用。本发明证明高尔基体蛋白73(GP73)可以作为一种新的肝硬化标志物，特别对非乙型肝炎病毒感染所致的肝硬化也具有诊断价值，而对原发性肝癌无诊断价值。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及检测高尔基体蛋白73(GP73)浓度的物质的新用途以及高尔基体蛋白73(GP73)在制备筛查诊断肝硬化或肝纤维化疾病的产品中的应用。

背景技术

2000年Kladney等在研究成人巨细胞肝炎时发现了高尔基体蛋白73(GP73)，至今已有16年(Kladney RD,Bulla GA,Guo L,et al.Gene.2000.249(1-2):53-65)。GP73是一个有402个氨基酸、相对分子量为73kDa的跨膜糖蛋白，又称为II型高尔基体膜蛋白(Golgiphosphoprotein 2，Golph2)和高尔基体膜蛋白I(Golgi membraneprotein 1，Golm1)。它通常位于反式高尔基复合体中，编码GP73蛋白的基因位于第9号染色体，全长共3080个核苷酸，编码区位于199-1404nt。GP73在多种组织中均有表达，但强弱不等，在小肠、结肠以及胃中呈高表达，而在心脏中表达最少，在肝、肾、脾、肺、子宫及睾丸表达很弱，在正常的人体肝组织中GP73主要表达于正常肝脏组织的胆管上皮细胞，而在正常肝细胞中几乎不表达。Kladney等在随后的研究中发现，在病毒(HBV及HCV)感染和非病毒原因(酒精性肝病及自身免疫性肝炎)引起的肝病患者(慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝硬化及自身免疫性肝炎导致的肝硬化)组织中GP73水平均显著上调，高于正常肝组织70倍，然而肝病组之间的差异无统计学意义。Kladney等的进一步研究表明，GP73在正常肝组织中呈低表达，在多种原因(病毒相关性、酒精性或自身免疫性)导致的肝脏疾病中GP73表达水平均显著升高的同时，胆管上皮细胞中GP73的表达变化并不明显，而受损肝细胞较患病前显著表达GP73，表明肝病中GP73的高表达是肝细胞中GP73表达上调的结果，这是GP73应用于肝脏疾病领域的病理基础(Kladney RD,Cui X,Bulla GA,Brunt EM,FimmelCJ.Hepatology.2002.35(6):1431-40.)。Iftikhar等研究发现GP73在急性肝炎(病毒性和自身免疫性)和进行性肝硬化(酒精性肝病和慢性丙型肝炎)中表达升高，自身免疫性肝炎在经过免疫抑制剂治疗后，GP73的表达降至正常水平，表明该疾病起初的GP73高水平表达可以逆转，Iftikhar认为GP73的表达可能存在两种调节机制：一种是急性的肝损伤，另一种存在于慢性肝病的进展过程中(Iftikhar R,Kladney RD,Havlioglu N,et al.Am JGastroenterol.2004.99(6):1087-95.)。2005年Block等的研究是将GP73应用于肝癌临床领域的重要一步，他们在研究血清GP73在土拨鼠中的表达关系时发现，GP73浓度在患肝癌土拨鼠中显著高于非肝癌土拨鼠，进而研究GP73在人肝癌中的表达也得出了相同的结论。其中发现GP73诊断肝癌的敏感性为69％，特异性为75％，提示了肝癌患者血清中GP73水平明显增高，并且对于诊断早期肝癌，GP73可能优于AFP(Block TM,Comunale MA,Lowman M,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005.102(3):779-84.)。Cassandra因此提出GP73可能成为更好的诊断肝癌尤其是早期肝癌的血清标志物。