[发明专利]一种天然产物Okaramines的制备方法

说明书

本发明涉及一种天然产物Okaramines的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：S1：式（Ⅰ）所示的原料1和式（Ⅱ）所示的原料2进行缩合反应得式（Ⅲ）所示的中间体；S2：式（Ⅲ）所示的中间体与SiO₂、哌啶进行脱保护关环反应得式（Ⅳ）所示的化合物；S3：式（Ⅳ）所示的化合物与炔试剂反应，然后催化氢化得式（Ⅴ）所示的化合物；S4：式（Ⅴ）所示的化合物经克莱森重排得到式（Ⅵ）所示的化合物。本发明提供的制备方法原料廉价易得，步骤少，操作简单，合成过程中无需贵重的试剂，产物收率高，后处理安全方便，可满足大量生产的需要以及对生物活性测试的需要。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，更具体地，涉及一种天然产物Okaramines的制备方法。

技术背景

真菌吲哚类生物碱具有结构多样性和各种生理活性，天然产物okaramines就是一类从青霉属菌和黄曲霉菌中分离出来的复杂的生物碱，他们具有较强的杀虫活性和选择性激动谷氨酸门控氯离子通道(GluCl)。Okaramines C首先是由日本科学家在1991年从青霉属真菌中分离得到(Agri.Biol.Chem.1991,55,3143-3145)并对其杀虫活性进行了测试，发现对蠕虫具有较强的杀伤能力，okaramines J由日本研究者从青霉属真菌ACTT 50288中分离得到(Biosci.Biotechnol.Biochem.1999,63,1910-1920)。Okaramines S-T由中国海洋大学的研究者们从黄曲霉属真菌ZNH-7-07中分离得到(Tetrahedron 2015,71,3715-3719)，并进行了生理活性测试，okaramines S对HL-60细胞表现出较好的活性，IC₅₀＝0.78umol,对K-562细胞同样表现出较好的抑制活性，由于它们在真菌体内含量较少，且分离纯化困难，不利于科研人员研究及应用开发，虽然okaramines C和J的全合成之前有研究者完成过，但是条件苛刻，步骤繁多，而且未见任何文献报导okaramines S-U的合成及大规模制备方法，因此急需切需要开发此类化合物的简便高效的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中天然产物Okaramines合成条件苛刻，步骤繁多的缺陷和不足，提供一种天然产物Okaramines的制备方法。本发明提供的制备方法步骤少，收率高达99％，操作简单，后处理方便安全，反应原料廉价易得，合成过程无需贵重的试剂即可满足大量生产的需要以及对生物活性测试的需要。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种天然产物Okaramines的制备方法，包括如下步骤：

S1：式(Ⅰ)所示的原料1和式(Ⅱ)所示的原料2进行缩合反应得式(Ⅲ)所示的中间体；

S2：式(Ⅲ)所示的中间体与SiO₂、哌啶进行脱保护关环反应得式(Ⅳ)所示的化合物；

S3：式(Ⅳ)所示的化合物与炔试剂反应，然后催化氢化得式(Ⅴ)所示的化合物；

S4：式(Ⅴ)所示的化合物经克莱森重排得到式(Ⅵ)所示的化合物；

其中，R₁为H或或；R₂为H或PG为BOC或Fmoc。

本发明以2位，7位异戊烯基取代以及未取代的L型色氨酸(式Ⅰ)和式(Ⅱ)所示的物质作为原料，经过缩合、关环、重排反应等反应过程可成功制备得到天然产物Okaramines，原料廉价易得，步骤少，操作简单，合成过程中无需贵重的试剂，产物收率高，后处理安全方便，可满足大量生产的需要以及对生物活性测试的需要。

根据天然产物Okaramines的结构式，可选择具体的反应原料。