[发明专利]Gptx-1毒素及其应用

说明书

本发明主要涉及Grammostola porteri(Gptx‑1)毒素及其应用，所述多肽毒素能够有效且选择性地阻断Nav1.7(电压门控钠通道α亚基家族)，因此能够作为选择性钠离子通道阻断剂而在相关Nav1.7钠离子通道的分子机理，神经信号传递，疾病治疗等方面有诸多应用。

技术领域

本发明涉及多肽物质及其在药品制备中的用途，尤其涉及一种能够有效且选择性地阻断Nav1.7(电压门控钠通道α亚基家族)的多肽毒素及其用途。

背景技术

电压门控钠离子通道(VGSCs)分布十分广泛，无论是脊椎动物还是无脊椎动物的各种组织中，这些通道都有表达。VGSCs在动作电位的产生和爆发以及神经信号传导中发挥着重要作用。许多疾病与电压门控钠离子通道密切相关，比如疼痛，癫痫等。

VGSCs是兴奋性细胞膜上的一种高分子量，多次跨膜的糖蛋白。2003年，国际药理联合会公布了VGSCs的命名规则。英文缩写(NaV)表示电压敏感钠离子通道，其中Na代表钠离子通道，V则表示电压敏感通道。目前发现的九种钠离子通道被分别命名为Navl.l-Nav1.9，“1”用于表示1型亚家族，而“1”后面的数字则代表具体亚型。九种钠通道亚型的氨基酸序列差异性分析显示Navl.l到Nav 1.9的九种亚型在自然进化中过程中非常保守，同一物种的钠通道亚型之间序列均相似度在75％以上，这意味着钠通道中的趋异序列则在很大程度上决定了不同亚型之间的动力学以及生理功能的差异。根据VGSCs对河豚毒素(TTX)是否敏感，九种钠通道亚型又可以被分为河豚毒素敏感型和河豚毒素不敏感型。前者包括Navl.l、Nav 1.2、Nav 1.3、Nav 1.4、Navl.6、Nav1.7；后者主要有Nav 1.5、Nav 1.8、Nav1.9。

VGSCs在人体组织体内分布广泛。在中枢神经系统、心脏、骨骼肌等组织中均发现了它们的表达，除Nav 1.4和Nav 1.5外，所有的钠通亚型在人背根神经节(DRG)细胞上都有表达；Nav 1.1、Nav 1.3、Nav 1.6在心脏组织的横管里也有分布。同时它们又表现出一定的组织特异性，如电压门控钠离子通道Nav1.5主要分布在心肌细胞的细胞膜上，而Nav 1.4仅仅分布在骨骼肌细胞上，Nav1.6在肺泡平滑肌细胞上。

Nav1.7主要在外周交感神经元和感觉神经元中表达。Nav1.7积聚在神经纤维末端，使小规模阈下去极化放大，并作为调节兴奋性的阈值通道。Nav1.7功能与各种疼痛状态有关，包括急性、炎性和/或神经性疼痛。在人体内，已发现Nav1.7的功能获得性突变与原发性红斑肢痛症(该疾病的特征在于肢体灼痛和炎症)和阵发性剧痛症相关。与此观察一致的是，非选择性钠通道阻滞剂利多卡因、美西律和卡马西平可缓解这些疼痛疾病的症状。在人体内，Nav1.7的功能丧失性突变导致罕见的常染色体隐性疾病先天性无痛症，其特征在于完全缺失对疼痛刺激的感知或对疼痛刺激不敏感。