[发明专利]一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法有效
申请号: | 201811434516.1 | 申请日: | 2018-11-28 |
公开(公告)号: | CN109535027B | 公开(公告)日: | 2021-12-21 |
发明(设计)人: | 俞雄;肖杜政;郑广基;陈与华;袁西伦 | 申请(专利权)人: | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司;上海方予健康医药科技有限公司 |
主分类号: | C07C231/14 | 分类号: | C07C231/14;C07C231/24;C07C213/10;C07C51/41;C07C217/86;C07C233/43;C07C57/15 |
代理公司: | 北京瑞恒信达知识产权代理事务所(普通合伙) 11382 | 代理人: | 侯淑红 |
地址: | 510530 广东省广州市*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 福莫特罗 药用 及其 中间体 制备 方法 | ||
1.一种福莫特罗中间体的纯化方法,该方法包括如下步骤:
I)将式Ⅴ所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至60-75℃,再加入富马酸和醇,搅拌溶解,待完全溶解后,降温至20-35℃,搅拌1-2h,继续降至内温-10-20℃,搅拌析晶1-2h,制得式Ⅴ所示化合物的富马酸盐;其中,所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种;
II)使步骤I)得到的式Ⅴ所示化合物的富马酸盐与碱在有机溶剂B中发生中和反应,制得纯化的式Ⅴ所示的化合物;
III)将步骤II)得到的纯化的式Ⅴ所示的化合物在有机溶剂C中结晶,即得福莫特罗中间体,其中,所述有机溶剂C为50v/v%的乙醇、乙酸乙酯或异丙醚。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤I)中,所述式Ⅴ所示化合物的富马酸盐的制备方法如下:
将式Ⅴ所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至70-75℃,再加入富马酸和醇,搅拌溶解,待完全溶解后,降温至20-30℃,搅拌1-2h,继续降至内温0-10℃,搅拌析晶1-2h,即得式Ⅴ所示化合物的富马酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤I)中,所述醇为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤I)中,所述醇为甲醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述纯化的式Ⅴ所示的化合物的制备方法如下:
将步骤I)得到的式Ⅴ所示化合物的富马酸盐和碱在有机溶剂B中加热至内温20-40℃,搅拌反应4-6h,即得。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述纯化的式Ⅴ所示的化合物的制备方法如下:
将步骤I)得到的式Ⅴ所示化合物的富马酸盐和碱在有机溶剂B中加热至内温30-40℃,搅拌反应4-6h,即得。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述有机溶剂B为二氯甲烷或乙酸乙酯。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述有机溶剂B为二氯甲烷。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述碱为10w/v%-20w/v%的碳酸钠溶液或10w/v%-20w/v%的碳酸钾溶液。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述碱为10w/v%-20w/v%的碳酸钠溶液。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤II)中,所述碱为10w/v%的碳酸钠溶液。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤III)中,所述福莫特罗中间体的制备方法如下:
将步骤II)得到的纯化的式Ⅴ所示的化合物在有机溶剂C中加热至50-70℃,搅拌溶解,待完全溶解后,缓慢降至内温15-35℃,搅拌析晶2-3h,即得福莫特罗中间体。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤III)中,所述福莫特罗中间体的制备方法如下:
步骤II)得到的纯化的式Ⅴ所示的化合物在有机溶剂C中加热至60-70℃,搅拌溶解,待完全溶解后,缓慢降至内温20-30℃,搅拌析晶2-3h,即得福莫特罗中间体。
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