[发明专利]拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用

说明书

本发明涉及拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用。具体地，本发明公开了拉洛替尼硫酸氢盐晶型，所述晶型具有优异的溶解性能、机械稳定性能和高湿稳定性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用。

背景技术

拉洛替尼(Larotrectinib，商品名：LOXO-101)是由美国ARRAY BIOPHARMA公司研发的一种原肌球蛋白受体的抑制剂，用于治疗携带Trk融合基因的成人或儿童实体瘤患者。拉洛替尼的药用形式是硫酸氢盐。该药物已经获得美国FDA颁发的突破性疗法认定和孤儿药资格，且在多项临床试验中对携带Trk融合基因的癌症患者表现出良好的疗效。拉洛替尼的化学名称为(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，其分子结构如式(I)所示：

晶型不同可造成药物的溶解度和稳定性的差异，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床效果的不同。因此，多晶型筛选是药物研发中一个至关重要的研究内容。

专利WO2016077841公开了式(I)化合物硫酸氢盐的一个无水晶型I-HS，但该无水晶型的溶解度较低，从而导致其生物利用度低，影响治疗效果。

因此，需要研究出一种同时具有较好的稳定性和溶解性的式(I)化合物的硫酸氢盐新晶型以及操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中的该新晶型的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供具有优异的溶解性能、机械稳定性能和高湿稳定性能的拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的硫酸氢盐的晶型，所述晶型选自下组：晶型AZT-I、晶型AZT-II，

其中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：15.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°；

所述晶型AZT-II的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型AZT-I的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.6°±0.2°、8.6°±0.2°、14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、27.7°±0.2°、28.4°±0.2°、31.4°±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型AZT-I具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型AZT-I具有基本如图1所示的XRPD图谱；

2)所述晶型AZT-I的TGA图在25－190℃失重约15-21％；

3)所述晶型AZT-I具有基本如图2所示的TGA图。

在另一优选例中，所述晶型AZT-II的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.5°±0.2°、7.3°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、24.9°±0.2°。