[发明专利]硫胺类化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

本发明的实施方式提供了系列的带有非芳香环A的硫胺类化合物，所述硫胺类化合物对Aβ40和/或Aβ42具有抑制作用。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种硫胺类化合物、制备方法及其药物组合物。

背景技术

阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，Alzheimer’s disease,AD)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗AD的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。

已有研究表明，苯磷硫胺可以通过抑制糖合酶激酶-3(Glycogensynthasekinase-3，GSK-3)的活性，降低脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积和Tau蛋白磷酸化，减少阿尔茨海默病的病理性损害发生。因而，有关苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在治疗阿尔茨海默病药物中应用相继研究和报道。但暂未发现有对其它磷硫胺类化合物的相关研究报道。

发明内容

本发明的具体实施方式提供一种新型的硫胺类化合物、制备方法及其药物组合物的技术方案：

一种硫胺类化合物，其结构如下式(1)，

其中，环A是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；

所述环A的环上原子包括0-3个O、N和/或S杂原子；

所述环A不含取代基，或双键取代，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；

所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃巯基，烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基，酰胺基。

可选的，所述环A为五元环或六元环。

可选的，所述具有共用两个碳原子的环状取代为苯环取代。

可选的，所述环A只有一个环碳原子具有取代基。

可选的，所述取代基为烃基或卤素原子。

可选的，所述硫胺类化合物具有如下结构式之一：

可选的，所述硫胺类化合物具有式1-4、1-6、1-11、1-13、1-15、1-16、1-17、1-18或1-19的结构式。

上述硫胺类化合物的制备方法，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的酰氯反应制备获得；

其中，环A是饱和或者不饱和的3-8元非芳香环；

所述环A的环上原子包括0-3个O、N和/或S杂原子；

所述环A不含取代基，或双键取代，或具有一个或多个相互独立的取代基，或具有共用一个或两个碳原子的环状取代；

所述取代基为卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、取代胺基，酯基，羧基、羟基、巯基、烃硫基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、酰基或酰胺基。

药物组合物，包含上述任一硫胺类化合物及其异构体或硫胺类化合物及其异构体的盐。