[发明专利]新化合物及其用于合成磷霉素杂质D的方法

权利要求书

1.化合物Ⅵ在合成磷霉素杂质D中的应用，化合物Ⅵ如下所示：

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2.一种磷霉素杂质D的合成方法，包括如下步骤：

(1)、合成化合物Ⅶ

在碱性条件下，有机溶剂中，化合物Ⅵ与溴苄反应制得化合物Ⅶ，如下反应式所示：

(2)、合成化合物Ⅷ

化合物Ⅶ在碱性条件下质子性溶剂中水解得到化合物Ⅷ，如下反应式所示：

(3)、合成化合物Ⅸ

化合物Ⅷ与2-溴-1,1-二甲氧基丙烷在碱性条件下有机溶剂中反应制得磷酸酯化合物Ⅸ，如下反应式所示：

(4)、合成化合物Ⅹ

化合物Ⅸ在酸性条件下水解得到醛化合物Ⅹ，如下反应式所示：

(5)、合成化合物Ⅺ

化合物Ⅹ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅺ，如下反应式所示：

(6)、合成化合物D

将化合物Ⅺ溶于溶剂中，加入10%Pd/C，氢气加压下反应完全，过滤，浓缩，结晶得到磷霉素杂质D，如下反应式所示：

。

3.一种磷霉素杂质D的合成方法，包括如下步骤：

(1)、合成化合物Ⅶ

在碱性条件下，有机溶剂中，化合物Ⅵ与溴苄反应制得化合物Ⅶ，如下反应式所示：

(2)、合成化合物Ⅷ

化合物Ⅶ在碱性条件下质子性溶剂中水解得到化合物Ⅷ，如下反应式所示：

(3)、合成化合物Ⅸ

化合物Ⅷ与2-溴-1,1-二甲氧基丙烷在碱性条件下有机溶剂中反应制得磷酸酯化合物Ⅸ，如下反应式所示：

(4)、合成化合物Ⅹ

化合物Ⅸ在酸性条件下水解得到醛化合物Ⅹ，如下反应式所示：

(5)、合成化合物Ⅺ

化合物Ⅹ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅺ，如下反应式所示：

(6)、合成化合物Ⅻ

将化合物Ⅺ溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应完全，制备得到化合物Ⅻ，其反应式如下所示：

(7)、合成化合物D

化合物Ⅻ经羟基脱保护得到磷霉素杂质D，其反应式如下所示：

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4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的碱与化合物Ⅵ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅵ和溴苄的摩尔比为(1:1)~(1:1.5)。

5.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的质子性溶剂为醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)， N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为醇类溶剂，更优选地为甲醇或乙醇；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾；所述的碱与化合物Ⅶ的摩尔比为(2:1)~(3:1)。