[发明专利]喹唑啉化合物、其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喹唑啉化合物、其制备方法和应用。该喹唑啉化合物作为医学显像剂，结构稳定，显像分辨率高。其制备方法操作简单，反应时间短，放射性化学产率高，易于工业化大批量生产。

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉化合物、其制备方法和应用。

背景技术

肺癌是全球头号癌症杀手，近年来发病率在全球范围内持续上升，而在中国尤其明显。据《中国肿瘤登记年报》报道，在2012年，肺癌已取代肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，占全部恶性肿瘤死亡的22.7％。1988-2005年间我国肺癌发病率年均增长1.63％，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国将成为世界第一肺癌发病大国(郝捷,陈万青.2012中国肿瘤登记年报[M].军事医学科学出版社,2012.姚晓军,刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状[J].现代肿瘤医学,2014,22(8):1982-1986.)。

在所有的肺癌患者中，非小细胞肺癌(NSCLC)(包括鳞癌、腺癌、大细胞癌)患者多达85％(Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics,2010[J].CA-Cancer JClin,2010,60(5):277-300.)。目前，NSCLC的表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗极具前景。EGFR是原癌基因ErbBl(HER-l)的表达产物，是一个具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，研究表明许多肿瘤中都存在着EGFR的表达增高或异常表达，在大多数的NSCLC病例中都能够检测到EGFR的过量表达，鳞癌中过量表达EGFR的比例多达90％，而腺癌中这一比例为30-65％(Sequist LV,Lynch TJ.EGFR Tyrosine kinase inhibitors in lung cancer:anevolving story[J].Annu Rev Med,2008,59:429-442.Dutu T,Michiels S,Fouret P,etal.Differential expression of biomarkers in lung adenocarcinoma:a comparativestudy between smokers and never-smokers[J].Ann Oncol Dec,2005,16(12):1906-1914.)。EGFR与肿瘤细胞的增殖、新生血管生成、肿瘤侵袭、转移及预后密切相关，因此是非常有潜力的肿瘤治疗和显像靶点。

目前，最具应用前景且研究较为深入的主要是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-TKI)和单克隆抗体(Mab)。FDA批准了四个EGFR-TKI用于治疗NSCLC，分别是：阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼。埃克替尼是中国自主研发的一种强效、高选择性的靶向EGFR-TKI，是继吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)之后全球第三个用于晚期肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。分别于2011年6月和2014年11月获得国家食品药品监督管理局批准适用NSCLC患者二、三线用药和一线治疗，其结构如下所示。

通常，EGFR的分子靶向药物不仅较常用的细胞毒性药物价格昂贵，还可能会引起皮炎、腹泻等副作用。同时，不加选择地让患者使用EGFR分子靶向药物，会使得治疗的总有效率偏低。因此，为了有效的利用分子靶向药物，治疗前对EGFR表达水平和突变状态以及早期疗效的评价显得十分必要。

靶向EGFR的PET显像可以实现对EGFR靶向药物的疗效早期精确检测，从而促进NSCLC个体化EGFR靶向治疗。当前报道的该类PET显像剂如下所示，然而，其中大都存在肝、肾和胃肠道等器官放射性浓度较高，对肿瘤选择性不够高的问题，且应用具有较多的局限性。F-18PET显像剂的制备，一般需要设计复杂的标记前体或是制备过程繁琐、标记率和放射化学产率较低，部分探针还存在制备过程繁琐，结构稳定性差的缺点。C-11标记的探针，因C-11的半衰期较短(20.4min)，也限制了该类探针只能在有加速器的医疗机构使用。