[发明专利]一种透脑性多肽及其在制备防治老年痴呆药物中应用

说明书

本发明公开了小分子多肽TAT‑siP‑DC及其在制备治疗或预防老年痴呆药物中的应用，利用人工合成TAT蛋白转导结构域和siP‑DC的融合蛋白多肽TAT‑siP‑DC，TAT可以携带siP‑DC蛋白多肽经血液穿过血脑屏障被神经元摄取，将其运用到在体的老年痴呆模型上，可有效发挥其阻断β‑catenin和DAPK1结合的生物学作用，从而有效逆转β‑catenin的积累/磷酸化，并改善老年痴呆模型动物表现出的突触前膨隆损伤，长时程增强抑制，以及模式分离障碍，可用于制备治疗或预防老年痴呆药物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及防治老年痴呆的药物，具体涉及小分子多肽在制备防治老年痴呆药物中应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是老年人中最普遍的神经退行性疾病之一，约占全世界痴呆病例的2/3。临床上，AD的特征在于一系列认知障碍，包括通常在早期发生的突出的情景记忆损伤。病理学上，AD脑中有两个标志物，即由过量产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)构成的老年斑和由异常过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结(NFT)。在过去的一个世纪中，人们致力于探索记忆缺陷的潜在机制，并且越来越多的证据表明大脑中过载的Aβ可能是AD记忆障碍的主要原因。虽然众多研究发现了Aβ介导突触毒性的潜在下游信号，但是Aβ诱发情景性记忆障碍的详细机制尚不清楚。

情景记忆的一个关键特征是能够区分相似的经历，这种经历被定义为强烈依赖于海马网络的情境辨别，并且被认为是通过模式分离来促进的。模式分离是一种神经计算，其中两个相似的输入模式被制作的更为正交(不相似)作为输出模式。如前所述，模式分离是信息处理中必不可少的步骤，以避免存储信息之间的干扰。据报道，早期阿尔茨海默病患者模式分离损伤。同时，在12个月大的Tg2576小鼠(一种众所周知的AD小鼠模型)中发现其海马的齿状回(dentate gyrus,DG)-CA3网络的破坏，这对于消除信息的重叠模式至关重要。

.老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足导致的记忆衰退。常用的减缓老年痴呆发作药物有：(1)酰胺类中枢兴奋药：增加大脑蛋白质和乙酰胆碱的合成，如吡拉西坦。(2)乙酰胆碱酯酶抑制剂：抑制胆碱酯酶活性，提高脑内乙酰胆碱的含量，如多奈哌齐。(3)钙拮抗剂：选择性扩张脑血管，改善记忆和认知功能。(4)其它类药物：如胞磷胆碱改善脑组织代谢，银杏叶提取物清楚氧自由基生成，改善脑功能。然而，目前尚没有特效治疗药物和方法，上述药物仅能轻度缓解中晚期老年性痴呆患者的症状或延缓其病程进展。因此研发新的针对老年性痴呆病理学特征的药物尤为重要。

TAT细胞穿膜多肽(cell penetrating peptides)，是近年来发现的一种高效运输载体。TAT能够穿透细胞膜、细胞核膜，携带多肽、蛋白质以及DNA分子等通过受体转运方式进入胞质和胞核发挥相应的生物效应。目前研究显示HIV-TAT，能够穿过所有组织细胞，且无明显的毒副作用。TAT将与之相连的多肽在数分钟内带入细胞，并且跨越血脑屏障进入神经元内，被带入细胞的多肽则保留了它们原有的生物活性，从而发挥生物学作用。

发明内容

本发明的任务是提供一种透脑性小分子多肽，使其具有治疗和预防老年痴呆的作用。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的这种透脑性小分子多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

SEQ ID NO.1：M YGRKKRRQRRRAHQDTQRRTSMGGTQQQFVE。

本发明将TAT穿膜肽(YGRKKRRQRR)与siP-DC(RAHQDTQRRTSMGGTQQQFVE)连接，得到具有生物活性的TAT-siP-DC多肽(SEQ ID NO.1:M YGRKKRRQRRRAHQDTQRRTSMGGTQQQFVE)，利用TAT的穿膜功能将siP-DC多肽输送进入血液穿过血脑屏障，并被大脑神经细胞摄取从而发挥其生物学功能。