[发明专利]一种盐酸维拉佐酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸维拉佐酮的制备方法。它包括如下步骤：(1)在氨水或氨水和N‑甲基吡咯烷酮存在下，5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺；(2)在碱存在下，5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺与3‑(4‑氯丁基)吲哚‑5‑甲腈进行亲核取代反应，得到维拉佐酮的粗品；碱为碘化钠、N,N‑二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯存在；(3)维拉佐酮粗品经精制，得到维拉佐酮精制品；(4)维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到盐酸卡拉佐酮。本发明氨解反应、亲核取代反应产率更高、纯度更高；盐酸维拉佐酮得到产率提高。

技术领域

本发明涉及一种盐酸维拉佐酮的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是在2011年被美国FDA批准用于治疗成人重度抑郁症，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，其化学结构式如式I所示

1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法。专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：

首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制，得盐酸维拉佐酮。该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，具有一定毒性，不适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化大量制备。

2)专利CN1155568C和CN1181067C中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：

以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐精制，制备盐酸维拉佐酮的方法。专利CN1181067C中未给出具体收率，难以判断该方法的优劣。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸维拉佐酮的制备方法，本发明产率提高。

本发明提供的一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)在氨水或所述氨水和N-甲基吡咯烷酮的混合存在下，式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；

(2)在碱存在下，式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈进行亲核取代反应，得到式V所示维拉佐酮的粗品；

所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

(3)式V所示维拉佐酮粗品经精制，得到式V所示维拉佐酮精制品；

(4)式V所示维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到式I所示盐酸卡拉佐酮。

本发明中，制备得到的式I所示盐酸卡拉佐酮IV型结晶。