[发明专利]一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法。本发明提供了一种内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，通过重金属催化剂及手性诱导剂，加氢还原，将化合物C还原为内酰胺中间体D。采用本发明的内酰胺中间体分子式D化合物仅一步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，手性选择性好，生产成本低。反应过程中化合物C的转化率达81％，化合物D的de值达99.0％以上，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。

背景技术

本发明公开了一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法。本发明提供了一种内酰胺中间体分子式D化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，通过重金属催化剂及手性诱导剂，加氢还原，将化合物C还原为内酰胺中间体D。采用本发明的内酰胺中间体分子式D化合物仅一步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，手性选择性好，生产成本低。反应过程中化合物C的转化率达81％，化合物D的de值达99.0％以上，适合于工业化生产。

发明内容

本申请的目的是提供一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明高手性纯度内酰胺中间体的制备方法采用如下技术方案：

一种内酰胺中间体结构式D化合物的制备方法，结构式C化合物在溶剂中，通过重金属催化剂以及手性诱导剂，加氢还原，得到内酰胺中间体结构式D化合物

进一步地，所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合物。优选乙醇。

进一步地，所述的重金属催化剂选自钯碳，钯，铂碳，铂，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯。优选钯碳。

进一步地，所述的手性诱导剂为甲酸，柠檬酸，丙二酸，丁二酸，1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐(cas 17766-26-6)盐酸，氢溴酸或以上的混合物。优选氢溴酸。

进一步地，所述的手性诱导剂的质量与化合物的质量比不超过5。优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过3；更优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过1。

进一步地，所述的氢气压力不超过5bar，所述反应温度为-20～50℃，优选-10～0℃。

本发明的另外一个目的是提供了一种布瓦西坦的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明布瓦西坦的制备方法采用如下技术方案：

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：根据上述制备方法得到内酰胺中间体结构式D化合物，将结构式D化合物与溶剂混合，加入活化剂，通入氨气反应，即得布瓦西坦。

进一步地，所述的活化剂为二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷，甲磺酰氯，特戊酰氯，氯甲酸异丁酯，优选特戊酰氯，所述的溶剂为卤代烃，所述反应温度为-20～30℃，优选-10～0℃。如将活化剂换为HATU，HBTU等反应情况良好，但是有残留的HOAT，HOBT残留，不容易除去。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤干燥，浓缩步骤即可分离有效成分，分离过程简单，且成本低；

2、反应中间体固态易于采用重结晶法进一步提纯；

3、反应合成中无高温高压反应，操作简单安全；