[发明专利]一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种天然组成的壳‑核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法。利用多氨基的聚阳离子天然高分子与透明质酸钠（HA）间的静电作用，改变HA分子的构象，降低高分子量HA中性溶液的粘度，促进了乳化体系中微米级HA微球的形成。利用多氨基的聚阳离子天然高分子与HA间的静电作用以及酸胺缩合交联反应，促进微球沉淀。该方法巧妙地解决了高分子量HA中性溶液的高粘度问题，步骤简单，技术路线环保。制备得到的胶原刺激微球具有壳‑核的自组装结构，成分均为天然高分子，可在副反应发生时通过特异性生物酶快速降解，确保了产品注射的安全性；同时微球具有良好的力学强度和较长的降解时间，可长期有效地刺激胶原蛋白分泌，在软组织填充、特别是医学美容填充领域具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法，主要应用于软组织填充，特别是医学美容填充。

背景技术

随着人们对审美要求的不断提高，医疗美容行业在全球范围内得到了迅速的发展。市面上已有多种填充材料应用到注射美容领域，其中透明质酸钠(HA)是人体皮肤真皮组织中最重要的组成成分之一，具有无免疫原性、无致癌性、无致畸形性等较多优点，于2003年通过FDA批准进入整形美容市场后，备受行业与消费者的青睐，是现阶段市场上大部分注射填充产品的主要成分。然而，纯HA用于面部注射后，会在体内生物酶的作用下较快降解，被人体吸收，填充效果维持时间较短。在使用交联HA后，能延长降解时间，但依旧属于暂时性填充，常常需要反复注射来维持效果，大幅提高了美容成本。因此，现阶段市场上的大多数注射HA产品已无法满足长效填充的要求。

近年来，以长效、刺激胶原再生为目标的组织填充剂逐渐兴起。这一类填充剂一般为特定比例的微球颗粒(20～50μm)与高分子载体凝胶两种材料的复合组分。其中发挥刺激胶原再生功能的成分一般为微球颗粒，在载体凝胶逐渐降解后，固体微球会与周围组织接触，引发轻微的异物反应，使纤维蛋白沉积于微球表面，继而炎症细胞粘附形成单核细胞层，吸引成纤维细胞分泌胶原蛋白，胶原纤维增厚并填充凝胶降解后留下的空隙(J CosmetLaser Ther 2015,17(2):99-101)。根据上述原理，微球颗粒所具备的一般要求是：(1)降解时间较长，一般1年；(2)能引发轻度的炎症反应，刺激胶原再生；(3)具备一定的强度，有较好的支撑性；(4)材料无毒，生物相容性良好。目前经各国药监局批准的此类产品中，微球颗粒的成分一般为合成高分子，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚己内酯，或陶瓷微球，如羟基磷灰石。此类材料具有很好的力学强度，降解机制一般为水解、细胞吞噬，过程缓慢，所以降解时间也较长。但也正是因为如此，当注射后发生结节、血肿等副反应时，难以通过有效的方法使残留在皮肤内的微球颗粒快速降解，因此产品注射的风险大大提高。

相比于合成高分子和陶瓷材料，HA为天然高分子，可被特异性的透明质酸酶降解，因此采用HA的胶原刺激微球颗粒可以大幅提高注射安全性。然而，以HA为原料制备微球仍存在很多问题。为延长微球的降解时间，提高HA微球的强度，一般要求HA分子量比较高，浓度不能太低，且交联度需控制在一定范围内，这就为HA微球的制备带来了很大的难度。最大的难度在于高分子量HA的中性溶液具有很高的粘度，无论采用何种工艺都很难将高粘度的HA分散并形成20～50μm直径的球体。为降低高分子量HA的粘度，常见的方法是将HA溶于碱性溶液中，但是这仅适用于碱性条件下的交联反应，交联剂一般为二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚等有毒化学试剂(中国专利CN103333351B；CN102942699B)。因此，如何通过简便、无毒的方法降低初始高分子量HA的粘度，并制备出符合产品要求的HA微球，具有很大的实际应用价值，目前尚未见报道。