[发明专利]一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法

说明书

本发明提供一种雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮的合成方法，该方法是以5α‑雄甾烷‑3,17二酮为原料，在催化剂存在下与甲醇进行醚化反应制备醚化产物3‑双甲氧基‑雄甾‑17‑酮，该醚化产物再与甲基卤化镁进行加成、水解反应制备化合物雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮，HPLC纯度99.0%以上，质量总收率90%以上。本发明工艺路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的合成方法，具体地说是一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法。

背景技术

雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，分子式C₂₀H₃₂O₂，分子量304.47，其结构式为：

雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮是生产康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。

雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的传统生产方法是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解、催化氢化等反应得到表雄酮，然后经格氏、加成、氧化反应制备得到目标产物。传统方法步骤长，工艺路线中多步铬酐氧化反应会产生含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺的难以处理的工业废水，给生产企业生产带来很大的环保压力。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工种植、后续提取等成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的生产成本与市场价格大幅增长，已对包括康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等在内的激素药物的全球市场产生了重大影响。

CN107417753A采用4AD作为替代原料，经丙酮氰醇或氰化钠选择性保护17位酮基得关键中间体氰醇物、再经乙二醇缩酮、碱水解、催化氢化、格氏加成、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：

上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但在关键中间体氰醇物的合成中会产生大量含氰化物废水，该工业废水中的氰根离子浓度约500-800ppm。由于含氰化合物具有剧毒特性，形成的含氰化物工业废水必须严格处理，达标后才能排放。按照国家排放标准，排放的废水中氰离子浓度必须不超过5ppm，处理难度很大，企业环保处理的巨大压力制约着该工艺路线在工业化生产中的应用。

CN107312051A同样是采用4AD作为替代原料，但改变了工艺路线经3-位酮基醚化保护、格氏加成、催化氢化、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：

上述工艺路以4AD原料经过3位酮基烯醚化保护，17位酮基格氏加成，5位烯键催化加氢，酸解四步反应进行制备，合成路线不经过17位酮基的氰基保护，避免了含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难。但含3位酮基烯醚化结构的化合物都不稳定，对潮气、酸敏感，容易水解成烯酮。3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮在干燥过程中，在空气中放置就很快部分转化为4AD。尤其是该工艺路线的17位酮基格氏加成后处理过程中需要加入盐酸进行17位酸解反应得到17羟基，而含3位酮基烯醚化保护化合物在酸性条件下很不稳定，在该酸性条件下很难控制只进行17位酸解反应，而不进行3位酮基烯醚化的脱保护反应。在同时出现17位酸解和3位酮基烯醚化去保护的情况下，继续进行下步催化氢化反应容易在目标产物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮中引入具有5βH结构的同分异构杂质，该杂质与产物极性极其相近、难以去除，从而最终影响产品的纯度。

发明内容