[发明专利]一种手性盐酸舍曲林的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其步骤为：将cis‑盐酸舍曲林与含D‑扁桃酸的碱金属盐的碱在溶剂中混合搅拌，除水后，滤除无机盐，将滤液降温析晶，固液分离；将D‑扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离；将精制D‑扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离；将滤液与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得。发明的制备方法采用D‑扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，cis‑(1S，4S)‑盐酸盐舍曲林的收率高，且完整工艺流程中可采用单一的有机溶剂，D‑扁桃酸的碱金属盐和溶剂的回收率高，能够循环使用，该制备方法操作简单，安全，环保，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法。

背景技术

舍曲林(Sertraline)，CAS号为：79617-96-2，化学名为(1S，4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。舍曲林及其异构体的结构式如下所示：

其中，1S-cis-舍曲林和1R-cis-舍曲林形成的消旋体为cis-(±)-舍曲林(或称消旋的cis-舍曲林)；1S-trans-舍曲林和1R-trans-舍曲林形成的消旋体为trans-(±)-舍曲林(或称消旋的trans-舍曲林)。

盐酸舍曲林是舍曲林的盐酸盐，CAS号为79559-97-0，是美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市的抗精神抑郁剂，至今己在世界96个国家地区上市，目前在抗抑郁药物市场上仍然占据不可取代的位置。

对于手性药物盐酸舍曲林的拆分主要通过化学拆分进行，通常采用D-扁桃酸来进行，例如CN1891681A、US20070054960A1、WO2005121074A3和CN103524354A等。目前，化学拆分法中，常在醇或醇-水溶剂中结晶获得D-扁桃酸舍曲林和cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林，而在制备舍曲林游离碱时所采用的溶剂则为水-水不互溶溶剂，如水-甲苯、水-乙酸乙酯和水-二氯甲烷等，结晶溶剂和游离溶剂不一致，因此游离前需将物料烘干，并且游离时会产生大量废水，萃取操作繁琐，这些都严重影响了生产效率。其次，用强碱进行盐酸舍曲林或D-扁桃酸舍曲林的游离会使部分产品消旋，从而降低了产品收率及质量。再是扁桃酸舍曲林游离后，D-扁桃酸以碱金属盐形式溶解在水中，使扁桃酸回收工艺复杂，且收率不高(目前只有70％左右)。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服现有的手性盐酸舍曲林拆分方法中溶剂切换导致的生产效率低，游离时舍曲林消旋，D-扁桃酸回收工艺繁琐且收率低(约70％)，用氯化氢醇溶液成盐时成本高且储存、使用不安全，用盐酸成盐又存在收率低等的缺陷，提供一种手性盐酸舍曲林的制备方法。本发明的制备方法中采用D-扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，cis-(1S，4S)-盐酸盐舍曲林的收率高，且完整工艺流程中可采用单一的有机溶剂，D-扁桃酸的碱金属盐和溶剂的回收率高，能够循环使用，该制备方法操作简单，安全，环保，适于工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将cis-盐酸舍曲林与碱在溶剂中混合搅拌，除水后，于90-118℃下滤除无机盐，得滤液1；所述碱为D-扁桃酸的碱金属盐或混合碱，所述混合碱包括D-扁桃酸的碱金属盐和无机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；

(2)将所述滤液1降温析晶，固液分离，得到D-扁桃酸舍曲林粗品及滤液2；

(3)将所述D-扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离，得到精制D-扁桃酸舍曲林及滤液3；