[发明专利]氨基取代的夫西地酸衍生物在制备抗真菌药物中的应用

说明书

本发明公开了氨基取代的夫西地酸衍生物在制备抗真菌药物中的应用。本发明提供了编号1‑5的夫西地酸衍生物在抗真菌领域中的应用，实验结果表明，夫西地酸对新生隐球菌的抑制率为‑12.76%，而编号1‑5对新生隐球菌表现出抑制活性，抑制率在90.53‑102.00%之间。同时，进一步评价结果显示，编号1、编号3‑5对新生隐球菌具有抑制活性，其中，编号3的抗新生隐球菌的活性最强，MIC=4μg/mL。由此可见，本发明证明编号1‑5的夫西地酸衍生物具有抗真菌活性，可以在开发新型抗真菌药物中得到应用。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及已知天然产物的新用途，具体涉及一类氨基取代的夫西地酸衍生物在抗真菌领域中的应用。

技术背景

近年来，由于免疫抑制剂、广谱抗生素、肿瘤化疗药物和激素类药物在临床上的广泛应用，免疫功能低下者不断增多，深部真菌感染率大幅上升。目前可供临床选择的治疗深部真菌感染的药物较少，毒副作用(如两性霉素的肾毒性、唑类药物的肝毒性等)又大大限制了临床应用，再加上目前广泛应用抗真菌药物导致的日益严重的耐药现象使得深部真菌感染成为临床上的棘手难题。因此，亟需开发新型抗真菌药物。

1962年丹麦利奥制药公司首次从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取出夫西地酸(Fusidic acid)，它属于梭链孢酸类抗生素。夫西地酸为窄谱抗生素，对革兰氏阳性菌活性强，也可抗多种厌氧菌和几种其他菌，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭状芽孢菌属、棒状杆菌非常敏感；另外对分支杆菌、嗜肺军团菌、奴卡氏菌中度敏感。夫西地酸对金黄色葡萄球菌引起的各种感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、骨与关节感染、烧伤感染等具有良好的疗效，但对革兰阴性菌、各种真菌不敏感。

通式I、II所示的夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐，如编号1-5的化合物具有抗肿瘤活性，如下所述

其中，

夫西地酸作为一种已上市的抗菌药物，其对金黄色葡萄球菌的MIC≤0.25μg/mL，编号1-5的化合物具有抗肿瘤活性，但抗肿瘤活性也并不理想，如编号1的化合物对胶质瘤U87抗肿瘤活性仅为41％，编号2的化合物对胶质瘤U87抗肿瘤活性略好为33％，并且仅有编号4的化合物对宫颈癌hela具有抗肿瘤活性为32％，效果也并非十分理想，且编号1-3、5的化合物均对宫颈癌hela不具有抗肿瘤活性，但未有文献报道夫西地酸和编号1-5的化合物具有抗真菌活性。

发明内容

本发明的目的就是提供一类氨基取代的夫西地酸衍生物在抗真菌领域中的应用，对开发新型抗真菌药物具有重要意义，而且现有技术中通式I、II所示的夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐仅显示对个别肿瘤细胞具有选择性的活性，但未发现抗真菌活性。

本发明是通过以下技术方案来实现：

通式I、II所示的夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐在抗真菌领域中的应用，

其中，

本发明包括一种用于治疗致病真菌，包括新生隐球菌引起的疾病或病症的通式I、II的化合物或其盐和可药用载体。

夫西地酸是一种梭链孢酸类抗生素，不具有抗真菌活性，药理实验证明夫西地酸对新生隐球菌的抑制率为-12.76％(无抗真菌作用)，现有技术中通式I、II所示的夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐仅显示对个别肿瘤细胞具有选择性的活性，未发现对真菌的活性。药理实验显示，编号1-5对新生隐球菌表现出抑制活性，抑制率在90.53-102.00％之间。同时，进一步评价结果显示，编号1、编号3-5对新生隐球菌具有抑制活性，其中，编号3的抗新生隐球菌的活性最强，MIC＝4μg/mL。