[发明专利]富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用，所述富马酸酯包括富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。本发明首次揭示了富马酸酯及其可药用盐对铁死亡关键调控基因GPX4蛋白水平的影响，为研究铁死亡疾病的治疗策略提供了理论依据，为制备新的铁死亡相关疾病的药物提供了一个嵌入点。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。

背景技术

铁死亡是一类铁/活性氧簇依赖性的细胞死亡途径，不同于凋亡、坏死和自噬等其他死亡途径。铁死亡主要表现为细胞脂质过氧化和胞内活性氧簇累积。Ferrostatin-1和Erastin是目前公认的铁死亡抑制剂和激活剂。研究表明，Erastin通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运体，阻碍胱氨酸被摄取还原为半胱氨酸，影响谷胱甘肽的合成。GSH是谷胱甘肽过氧化物酶发挥抑制脂质活性氧簇生成作用的必要辅助因子。其中谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)是重要的铁死亡调控因子，可以抑制细胞膜脂质过氧化的发生。GPX4的活性或表达受抑制时，可触发铁死亡，反之，其活性或表达增加可抑制铁死亡。

研究发现多种疾病与铁死亡相关，包括神经系统疾病(帕金森病、脑室周围白质软化症、亨廷顿病、阿尔兹海默病、运动神经衰退和脑外伤等；肿瘤(头颈部恶性肿瘤、乳腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤等)；缺血再灌注损伤(心肌、肝和肾等)；急性肾衰竭和铁代谢相关疾病(动脉粥样硬化和糖尿病等)；肝脏疾病(血色沉着病、原发性胆汁性胆管炎、肝纤维化等)。因此，以铁死亡为靶点，通过可以抑制铁死亡的药物靶向抑制铁死亡，对铁死亡相关疾病的治疗具有重要意义。

富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF,商品名Tecfidera)是在2013年3月由美国食品药品监督管理局批准用于治疗多发硬化症的新型药物。DMF及其体内主要代谢活性产物富马酸单甲酯(monomethyl fumarate,MMF)可以通过激活在细胞抗氧化机制中发挥着重要作用的KEAP1-NRF2-ARE信号通路，抑制细胞ROS累积，从而对抗细胞过氧化损伤。

CN107253927A公开了一类磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)激活剂及应用，体外酶活测试和细胞模型实验证实，该化合物作为GPX4的激活剂能够用于治疗和预防各种炎症、氧化损伤、神经退行性病变及铁死亡相关疾病。

CN107890567A提供了CDO1的新应用，所述的新应用是CDO1应用于制备与铁死亡相关的胃癌治疗药物。CDO1在胃癌中是c-Myb信号通路的重要组成部分，是铁死亡过程的重要代谢节点。该发明首次揭示了CDO1调控半胱氨酸代谢在Erastin诱导的胃癌细胞铁死亡中的作用机制以及c-Myb在铁死亡过程中对CDO1表达的转录调控作用。过表达CDO1可促进胃癌细胞的铁死亡过程。因此，本发明为研究以铁死亡为基础的胃癌治疗提供了理论依据，为制备新的胃癌治疗药物提供了一个嵌入点。

CN108484527A公开了一种新的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该10H-吩噻嗪类衍生物能够对铁死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备铁死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力；该发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

现有技术公开的治疗铁死亡相关疾病的策略并不多，因此，开发出一种新的以铁死亡为靶点，选择性强，药效显著的治疗铁死亡相关疾病的药物是非常有意义的。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：