[发明专利]光学活性双环醇葡萄糖苷及其制备方法和防治肝病的应用

说明书

本发明公开了可用于医药的光学活性(P)‑及(M)‑双环醇‑9‑O‑β‑D‑葡萄糖苷及其制备方法和用途。双环醇和尿苷二磷酸葡萄糖二钠盐在糖基转移酶催化下一步合成光学活性(P)‑及(M)‑双环醇‑9‑O‑β‑D‑葡萄糖苷，按照本发明制备的双环醇‑9‑O‑β‑D‑葡萄糖苷可用于肝病的防治。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及光学活性双环醇-9-O-β-D-葡萄糖苷化合物与其制备方法，以及其在防治肝病中的应用。

背景技术

双环醇由中国医学科学院药物研究所等科学家领导研发的具有自主知识产权的国家一类新药，用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高，疗效显著。2001年在中国上市，商品名百赛诺，并于2004年、2016年分别在乌克兰及俄罗斯上市。研究成果《国家一类抗肝炎新药双环醇的研究》获得2007年度国家科技进步奖二等奖。

慢性病毒性肝炎是严重危害我国人民健康的常见传染病，急需安全、有效的治疗新药。中国医学科学院药物研究所双环醇研究组在国家“七五”、“八五”和“九五”三个攻关项目基金支持下，历时15年成功研制出新一代具有我国自主知识产权的抗肝炎新药双环醇。该药化学结构新颖、抗肝炎疗效好、毒副作用小，且合成工艺适于工业生产，所用原料均为国产，生产成本低，无污染。该药已获得美国、欧盟、日本、韩国等15个国家和台湾地区的物质发明专利。

双环醇化学名为：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，分子式为C₁₉H₁₈O₉，分子量为390.34，结构式如下：

但双环醇的水溶解性差，其口服生物利用度也较低(吕昭云，张颖，李强，等.一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂[P].中国专利:CN 102058577 A,2011-05-18)。同时，目前药用的双环醇是消旋体，左旋体和右旋体药理活性及副作用均不明确。因此，通过结构优化获得水溶性强、光学纯的双环醇衍生物，将有利于改善其药效、明确其药理活性和副作用，使用药更加安全。其中糖基化修饰是解决上述问题的有效方法。

就糖基化而言，目前有化学法及酶法两种方法。化学法主要有氟代糖法、硫苷法、相转移催化法等，这些方法尽管各有令人称道之处，但无一不涉及到复杂的保护策略，从收率、立体及位置选择性的角度考察，尚无一种十分有效、具广泛适应性的方法。再者，化学合成中还涉及到有毒的试剂，不仅污染环境，其残留还会带来药物的毒性。因此，天然产物的高效、绿色化学法糖基化仍是当今有机/药物化学领域面临的难题。

较之化学法，生物合成法即酶法糖基化大多由糖基转移酶催化完成，因其拥有高选择性，有可能实现高效糖基化，而且环境友好，越来越受到世界范围内有机/药物化学家的青睐。

在对现有文献的分析中，目前有利用化学法对双环醇进行糖基化的报道，但仍具有上述化学法的种种不足，造成光学活性双环醇糖苷类衍生物难以获得、产率低以及环境不友好等技术难题。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供光学活性双环醇-9-O-β-D-葡萄糖苷化合物，其结构新颖；本发明的又一个目的是提供其制备方法；本发明的第三个目的是其在防治肝病中的应用。

为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一类新颖光学活性(P)-及(M)-双环醇-9-O-β-D-葡萄糖苷化合物(I和II)，其结构新颖，未有文献和专利报道该类化合物，其结构如下：

上述一类新颖光学活性双环醇-9-O-β-D-葡萄糖苷化合物(I和II)的制备方法，其特征包括：